Médicaments des affections de la thyroïde et des parathyroïdes

1. Cours IDE- Module ENDOCRINOLOGIE Médicaments des affections de la thyroïde et des parathyroïdes Thomas DANTIN Pharmacie Archet E-mail: dantin.t@chu-nice.fr Septembre 2009

2. Rappels physiologiques Physiopathologie Trtt Hypoparathyroïdie Agents antiparathyroïdiens Rappels physiologiques Physiopathologie Hormones HT-HP Hormones thyroïdiennes Antithyroïdiens PLAN Glande thyroïde Glandes parathyroïdes

3. Glande thyroïde A- RAPPELS PHYSIOLOGIQUES HYPOTHALAMUS TRH (Thryrotropin Releasing Hormon) HYPOPHYSE RETROACTION INHIBITRICE • Indispensable: • Croissance et développement fœtal (SNC) • Adulte: régulation de la thermogenèse, stimule débit cardiaque, conso O2, métabolisme de base • Actions tissulaires (os, peau, SN) TSH (Thyroid Stimulating Hormon) GLANDE THYROIDE Hormones thyroïdiennes T3 (Liothyronine), T4 (levothyroxine)

4. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes • Iode joue un rôle majeur dans le métabolisme des hormones thyroïdiennes • Composant essentiel • T3 : 3 atomes d’iode • T4 : 4 atomes d’iode • Iode fixé par la thyroïde • Synthèse des hormones Fixation de l’iode sur les résidus tyrosyl de la thyroglobuline et formation des hormones Carence en iode  hypofonctionnement thyroïdien

5. Biosynthèse des hormones thyroïdiennes 4 étapes: • Captation active de I- par les cellules thyroïdiennes (+ par TSH, - par thiocyanates et perchlorates) • Oxydation des I- en I2 par peroxydase (favorisée par TSH et bloquée par antithyroïdiens) • Fixation de l’iode sur les résidus tyrosyl de la thyroglobuline et formation des hormones • Scission de la thyroglobuline  libération des hormones

6. B- PHYSIOPATHOLOGIE Hyperthyroïdie • Toutes les circonstances où hyperfonctionnement de la glande thyroïdienne qui accroît la production des hormones thyroïdiennes • Maladie de Basedow ++ • Adénome toxique ou goitre multi-nodulaire toxique + • Thyroïdites de De Quervain (d’origine virale) • Thyrotoxicose « factice » ou iatrogène (prise d’hormones thyroïdiennes) • Autres formes rares

7. Maladie deBasedow Stimulation anormale de la synthèse d’hormones toute la glande: augmentation de volume : goitre 30% orbitophtalmie ou exophtalmie Nodule toxique Tumeur vésiculaire thyroïdienne Seule une partie de la glande hypersécrète Un nodule toxique =Adénome toxique Plusieurs nodules = goitre multinodulaire toxique  Pas d’ orbitophtalmie Maladie auto-immune: ac anti-R TSH Touche + les femmes

8. Hypothyroïdie • Déficit de production d’hormones thyroïdiennes dans l’organisme (LT4, LT3) • Insuffisance thyroïdienne primaire ou myxoedème (TSH élevée) • Thyroïdite d’Hashimoto +++ • Thyroïdite atrophique • Iatrogènes: 131I, antithyroïdiens de synthèse, amiodarone, Lithium • Thyroïdite subaiguë et thyroïdite post partum: hypothyroïdie transitoire • Anomalies congénitales • Insuffisance centrale d’origine hypophysaire/hypothalamique(TSH N ou basse) Carence en TSH ou TRH MAI: ac dirigés contre la thyroïde: destruction progressive de la glande thyroïde

9. C- HORMONES HT-HP Protiréline : STIMU-TSH® 125 µg/ml Analogue de la TRHMédicament à usage diagnostique Présentation: ampoule de 250µg (IV lente en 1 à 2 min) Indication: exploration du fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien (test de réserve hypophysaire de TSH) Dosage de la TSH sanguine avant et après administration de Protiréline Diagnostic différentiel des insuffisances thyroïdiennes d’origine HT, HP

10. Hypothyroïdies, thyroïdite de Hashimoto  hormones thyroïdiennes à doses substitutives D- HORMONES THYROIDIENNES Présentation • Levothyroxine (LT4) Voie orale : • LEVOTHYROX®cp. séc. à 25, 50, 75, 100, 150, 175 ou 200 µg • L-THYROXINE®cp.séc. à 100 µg solution buvable à 150 µg/ml (Conservation au frigo) Voie injectable • L-THYROXINE®inj amp 200µg/ml (IV lente ou IM)

11. D- HORMONES THYROIDIENNES Présentation • Liothyronine (LT3) Voie orale • CYNOMEL®:cp. séc. à 25 µg • Association (LT4+LT3) Voie orale • EUTHYRAL®:cp. séc. (20 µg LT3+100 µg LT4)

12. D- HORMONES THYROIDIENNES Mécanisme d’action • Hormonothérapie substitutive (action physiologique) • Demi-vie : LT3 : 24heures LT4 : 7 jours celui des hormones endogènes Indication Toutes les hypothyroïdies de l’adulte et de l’enfant • Levothyroxine (LT4) = traitement de choix (pro hormone, action prolongée)

13. D- HORMONES THYROIDIENNES Posologie • Levothyroxine (LT4) • Poso initiale : 25 µg/jour Augmentation progressive par palier de 25 µg/semaine • Poso d’entretien : 100 à 200 µg/jour (adaptation à la clinique et aux dosages hormonaux) Voie oraleen une prise le matin à jeun • Si utilisation gouttes buvables  1 goutte = 5 µg Attention: sujet âgé et coronarien: réduire poso initiale et progression plus lente des paliers (initié au cours hospi)

14. D- HORMONES THYROIDIENNES Posologie Voie injectable • Levothyroxine (LT4) • Quand voie orale impossible notamment quand Coma myxœdémateux: majoration signes hypothyroïdie = coma calme + hypothermie + bradycardie Posologie : 100 µg en IV lente directe ou IM 1ier jour dose de charge de 500 µg en IV lente dans une perfusion de 250 ml de NaCl 0,9% Situation d’urgence complication rare de l’hypothyroïdie Facteurs déclenchants : patho intercurrente, froid, traitement sédatif

15. D- HORMONES THYROIDIENNES Posologie • Liothyronine (LT3)cp à 25 µg • Lorsque un effet rapide ou transitoire est souhaité • Poso initiale : 6.25 à 12.5 µg/jour Augmentation progressive par palier de ¼ à ½ cp /semaine • Poso d’entretien : 75 µg/jour en 2 à 3 prises/j (adaptation à la clinique et aux dosages hormonaux)

16. D- HORMONES THYROIDIENNES Posologie • Association (LT4+LT3) en une prise le matin à jeun • Poso initiale : ¼ cp /jour Augmentation progressive hebdomadaire par palier de ¼ à ½ cp jusqu’à la dose assurant l’euthyroïdie clinique et biologique

17. D- HORMONES THYROIDIENNES Effets indésirables • Aggravation d’une cardiopathie pré-existante • Surdosage : signes d’hyperthyroïdie : tachycardie, insomnie, amaigrissement rapide, excitabilité, céphalée, diarrhées, sueur, hyperthermie  Pratiquer dosage hormonal  Diminuer ou stopper le trtt quelques jours puis le reprendre à doses plus faibles

18. D- HORMONES THYROIDIENNES Précautions d’emploi • Attention déconseiller pour traiter l’obésité sans hypothyroïdie • LT4: Efficacité et éventuels signes d’intolérance = apparition après une période de 15 jours à 1 mois Contre indications • Hyperthyroïdies • Cardiopathies décompensées

19. D- HORMONES THYROIDIENNES Surveillance • En début de traitement pour adapter la posologie  dosage T3, T4 et TSH • Sujet suspecté de coronaropathie: • Hospitalisation en milieu spécialisé • Sous Bêtabloquants • Démarrage traitement à faibles doses • Surveillance quotidienne: clinique (douleur angineuse), ECG

20. D- HORMONES THYROIDIENNES Surveillance • Grossesse • le traitement hormonal doit être maintenu (pas de passage de la barrière placentaire) • Dosage hormonal tous les 2 à 3 mois et adapter si nécessaire le traitement • Allaitement • possible sous contrôle médical (passage dans le lait)

21. D- HORMONES THYROIDIENNES Interactions médicamenteuses • Potentialise effet des AVK  Risque hémorragique • Inducteurs enzymatiques  augmentation du catabolisme des hormones thyroïdiennes • Cholestyramine Questran®diminution absorption intestinale des hormones thyroïdiennes Prendre à distance : min. 2 heures d’intervalle

22. E- ANTITHYROIDIENS Présentation • Carbimazole • NEO-MERCAZOLE®:cp. Sec. à 5 et 20 mg • Benzylthiouracile • BASDENE®:cp. 25 mg • Propylthiouracile • PTU®:cp. 50 mg

23. E- ANTITHYROIDIENS Mécanisme d’action Empêche l’incorporation iode sur les résidus tyrosyl de la thyroglobuline Blocage de la synthèse des hormones thyroïdiennes

24. E- ANTITHYROIDIENS Indication • Toutes les manifestations prouvées par un bilan clinique et biologique sérieux d’hyperthyroïdie • Trtt prolongé pendant plusieurs mois • Préliminaire à un trtt à l’iode radioactif • Préparation à une intervention chirurgicale (thyroïde) • Le plus utilisé : Carbimazole

25. E- ANTITHYROIDIENS Posologie • Carbimazole NEO-MERCAZOLE® • Poso d’attaque : 20 à 60 mg/jour en 1 ou 2 prises pendant 1 à 2 mois Réduction progressive (fonction de la clinique et dosages hormonaux) • Poso d’entretien : 5 à 20 mg / jour en 1 prise pendant 12 à 18 mois Prendre au cours de repas

26. E- ANTITHYROIDIENS Posologie • Benzylthiouracile BASDENE® • Poso d’attaque : 150 à 200 mg / jour en 2 ou 3 prises pendant 1 à 2 mois Réduction progressive (fonction de la clinique et dosages hormonaux) • Poso d’entretien : 100 mg / jour en 1 ou 2 prises pendant 12 à 18 mois Prendre au cours de repas

27. E- ANTITHYROIDIENS Posologie • Propylthiouracile • Choix lorsque : • Hyperthyroïdie avec surcharge iodée • Grossesse • Accidents hématologiques sous carbimazole • Poso d’attaque : 200 à 400 mg / jour en 2 ou 3 prises pendant 1 à 2 mois • Poso d’entretien : 50 à 200 mg / jour en 1 ou 2 prises pendant 12 à 18 mois Prendre au cours de repas

28. E- ANTITHYROIDIENS Autre schéma thérapeutique Dans maladie de Basedow • Trtt d’attaque ATS pendant ~ 6 semaines (Avec ou sans béta-bloquant ou sédatifs) • Arrêt béta-bloquant et neurosédatifs • Éviter hypothyroïdie : poursuite de l’ATS à la même posologie mais en association avec la Lévothyroxine • Maintien asso pendant 12 mois • Diminution progressive ATS, maintien LT4 pendant 6 mois • Arrêt des 2 traitements

29. E- ANTITHYROIDIENS Effets indésirables Ne pas essayer un autre ATS  Risque de sensibilisation croisée • Réactions allergiques • Troubles hématologiques : agranulocytose • PTU : Accidents de toxicité hépatique : Rares • Surdosage : Passage en hypothyroïdie avec augmentation TSH et augmentation volume goitre

30. E- ANTITHYROIDIENS Contre indications • Grossesse après 3ème mois (risque d’hypothyroïdie néonatale), allaitement • Cancers thyroïdiens TSH dépendants, goitre simple hyperplasique sans hyperthyroïdie • Affections hématologiques graves • ATCD d’allergies ou agranulocytoses sous ATS • PTU: insuffisance hépatique sévère

31. E- ANTITHYROIDIENS Surveillance • Bilan préalable pour confirmer l’hyperthyroïdie • Surveillance Hémogramme tous les 7 jours pendant 3 mois puis régulièrement Arrêt immédiat du trtt si neutropénie Interactions médicamenteuses • Antidiabétiques oraux: Sulfamides hypoglycémiants • Certains anticonvulsivants: phénytoine • Amiodarone

32. IRATHERAPIE • En cas de récidive hyperthyroïdie à l’arrêt des ATS, d’intolérance aux ATS, de goitre de gros volume, de leucopénie importante ou chez des sujets particuliers (peu coopérants, personnes âgées) • Utilisation de l’iode radioactif: rayonnement gamma (diagnostic) et bêta (thérapie) • Même pharmacocinétique que l’iodure non radioactif • Selon l’activité administrée: hospitalisation en chambre protégée (risques pour l’entourage du patient) • Prise en charge: médecine nucléaire

33. Glandes parathyroïdes A- RAPPELS PHYSIOLOGIQUES • Anatomie • 4 petites glandes ovalaires situées 2 par 2 à la face postérieure de la thyroïde • Indispensable • Hormone : Parathormone (PTH) • Assure la régulation du métabolisme du calcium et du phosphore • Sécrétion parathyroïdienne réglée uniquement sur la calcémie Action sur système osseux, rein et intestin  calcémie stimulesécrétion,   la freine

34. Hyperparathyroïdie primaire dysfonctionnement des glandes parathyroïdes hypersécrétion de PTH Hypercalcémie Hyperparathyroïdie secondaire dans des pathologies qui affectent le métabolisme calcique et du phosphore insuffisance rénale +++ ou ostéomalacie B- PHYSIOPATHOLOGIE Hyperparathyroïdie Adénome dans 90% des cas

35. Hypoparathyroïdie • déficit en PTH par une atteinte des glandes parathyroïdes. • symptômes :hypocalcémie, paresthésies jusqu’à la tétanie. • Primitive : rare • Secondaire: acquise : • Post-opératoire, après intervention thyroïdienne ou parathyroïdienne  • Après irradiation (iode 131, radiothérapie externe)  • Par envahissement métastatique  • Nourrisson né de mère souffrant d'hyperparathyroïdie

36. C- Trtt HYPOPARATHYROIDIE • Crise aiguë: • urgence thérapeutique, mesures de réanimation, • apport IV de calcium, puis vitamine D et magnésium  • Chronique: • traitement à vie par calcium et vitamine D. • But : maintenir une calcémie suffisante pour faire disparaître les symptômes sans intoxication à la vitamine D ni hyperphosphorémie. • Nécessite une grande surveillance 

37. Hyperparathyroïdie D- AGENT ANTI-PARATHYROIDIEN Présentation • Cinacalcet • MIMPARA® cp à 30, 60 et 90 mg Mécanisme d’action • Calcimimétique • Se lie au R Ca de la parathyroide  diminution tx circulant de PTH

38. Indication • Trtt de l’hyperparathyroïdie secondaire chez les patients dialysés atteints d’insuffisance rénale chronique terminale • Traitement hypercalcémie chez patients atteints de cancer de la parathyroïde

39. Poso initiale : 30 mg/jour Adaptée toutes les 2 à 4 sem jusqu’à Poso max : 180 mg/j en 1 prise Poso initiale : 30 mg 2 fois / jour Adaptée toutes les 2 à 4 sem par palier de 30 mg 2 fois/ jour jusqu’à Poso max : 90 mg 4 fois/jour Posologie HPT secondaire Cancer de la parathyroïde Toujours prendre au cours de repas Meilleure resorption digestive

40. Effets indésirables • Nausées, Vomissements (très fréquents >10%) • Myalgies, étourdissements, asthénie, anorexie, paresthésie (1%<fréquents <10%) • Surdosage : Hypocalcémie  Arrêt temporaire et trtt symptomatique Interactions médicamenteuses • Asso avec précautions avec inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques CYP3A4, 1A2, 2D6: • Desipramine (ATD tricyclique) Kétoconazole • Attention : fumeur, début ou arrêt en cours trtt

41. Surveillance • Dosage PTH et calcémie • 1 et 4 semaines après début trtt • Après toutes adaptation poso • Puis tous les 1 à 3 mois qd trtt entretien • Surveillance étroite patient insuffisant hépatique ou ATCD convulsifs