Kliniske Forsøg – Industri og patienter

1. Kliniske Forsøg – Industri og patienter Lars-Peder Haahr Senior Director International Clinical Research H. Lundbeck A/S

2. Emner • Hvorfor lave vi kliniske undersøgelser • Forløb af klinisk forsøg (herunder krav) • Design af det kliniske studie: • Formål, population, effektmål • Randomisering, kontrol, blinding • Statistik, analyse og afrapportering • Anvendelse, udfordringer, perspektiver 2

3. REGULATORISK GODKENDELSE MARKEDSFØRING FASTSÆTTELSE AF PRIS LABEL/ SPC/ Indlægsseddel KLINISK UDVIKLINGSPLANMÅLET Klinisk udviklingsplan

4. Overordnet formål med kliniske forsøg med lægemidler • Afgøre om der findes en kausal (ikke tilfældig) sammenhæng mellem lægemiddelbehandling og klinisk effekt • Vurderingen skal være objektiv • Skal dokumentere et nyt lægemiddels terapeutiske effekt og sikkerhed • Ethvert klinisk studie er en ”måle metode” med en hvis følsomhed ! 4

5. Hvorfor kliniske lægemiddelforsøg? • Genetisk variation: Mennesker er ikke helt ens og reagerer forskelligt på sygdomme og medicinsk behandling • Farmakodynamikken: Virkningen af lægemidlerne i organismen (f.eks. variation på receptor-niveau) Hvad gør medicinen ved kroppen • Kinetikken: Organismens håndtering af lægemidlerne (metabolisme - slow vs. fast metabolisers) Hvad gør kroppen ved medicinen 5

6. ETIK HELSINKI DEKL NATIONALE KRAV ETISK KOMITE MARKEDSFØRING SAMMENLIGNING ADVISORY BOARDS REGULATORISK GODKENDELSEGUIDELINES SCIENTIFIC ADVICE NATIONAL GODKENDELSE INTERNE TIMELINES OMKOSTNINGER PRAKTISK UDFØRSEL REKRUTTERING MEDICINSK PRAKSIS MULTI-NATIONALT RAMMER FOR DESIGN AF KLINISK FORSØG KVALITET ICH-GCP STUDIE PROTOKOL

7. DESIGN AF KLINISK FORSØGFORSKNINGSPROCESSEN • IDÉ • HYPOTESE • DESIGN • INDSAMLING AF DATA • ANALYSE AF DATA • KOMUNIKATION AF RESULTATER

8. FORLØB AF ET KLINISK FORSØG • Planlægning • Studiemedicin • Lande/site udvælgelse • eCRF udarbejdelse • Ansøgning-godkendelse EC/RA • Træning • Investigator møde • ”Site initiation” • Udførsel • Rekrutering • Site monitorering • Medical monitoring • Safety monitorering • SAE rapportering • GCP site audits • Site lukning • Datahåndtering • Oprensning (SDV) • Queries • AE kodning • Databaselock • Rapportering • Analyseplan • Tabeller/listninger • Formidling • Rapportering • Publisering Idé & Design – Planlægning Indrullering af patienter monitorering & dataindsamling Data-analyse, rapport & publikation PUBLIKATION LPLV HEADLINE RESULTATER SYNOPSE FINAL REPORT PROTOKOL FPFV LPFV

9. Indhentning af tilladelser før start af forsøg • CompetentAuthorities (CA) • I Danmark Sundhedsstyrelsen • Independent EthicsCommittes (IEC) • Regionale etiskskekomité’er • Evt. Datatilsynet (ved indsamling af personfølsomme oplysninger) 9

10. DESIGN AF KLINISK FORSØG VALG AF DESIGN

11. DESIGN AF KLINISK FORSØG • Formål • Valg af population • Valg af kontrol, randomisering, blinding • Forsøgsdesign • Antal patienter & statistik • Primært målepunkt • Sekundære formål • Procedurer, behandling & varighed

12. DESIGN AF KLINISK FORSØG • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • KLART RATIONALE • Hvorforudføredettestudie ? • KLARE FORMÅL • Hvilkespørgsmålskalstudietsøge at besvare for at opfylderationalet ? • Hvaderhovedspørgsmålet ? • PRIMÆR VARIABEL • Hvadskal vi målepå for at besvarehovedspørgsmålet ? • PIMÆRT “ENDPOINT” • Påhvilkettidspunktibehandlingenskal vi måle for at besvarehovedspørgsmålet ?

13. EKSEMPELDESIGN AF KLINISK FORSØG • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • RATIONALE - Hvorforudføredettestudie ? • VI ØNSKER AT AFKLARE EFFEKTEN AF DESMOTEPLASE I PATIENTER MED BLODPROP I HJERNEN • KLART FORMÅL - Hvaderhovedspørgsmålet ? • KAN BEHANDLING MED 90 microgram/kg DESMOTEPLASE 3-9 TIMER EFTER FØRSTE SYMPTOMER REDUCERE ANTALLET AT PLEJEKRÆVENDE PATIENTER I FORHOLD TIL PLACEBO ? • PRIMÆR VARIABEL – Hvordanmåler vi det ? • mRs SKALA 0-6 (Ingen behandling – Død) • ENDPOINT– Hvornårmåler vi det ? • MÅLT 90DAGE EFTER BEHANDLINGS

14. DESIGN AF KLINISK FORSØG VALG AF MÅLEMETODE • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • STATISTIK • SEK. EFFEKTMÅL • PROCEDURER • BEHANDLING • STOPPEREGLER • KRITERIER FOR VALG AF MÅLEMETODE • KLINISK RELEVANT • VALIDERET (BEHANDLINGSFØLSOMT) • REGULATORISK ACCEPTABELT • HVAD KOMMER DER TIL AT STÅ I LABEL • PRAKTISK UDFØRLIGT / ØKONOMI

15. DESIGN AF KLINISK FORSØG VALG AF MÅLEMETODE • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • STATISTIK • SEK. EFFEKTMÅL • PROCEDURER • BEHANDLING • STOPPEREGLER • TYPER AF MÅLEPUNKTER • OBJEKTIVE vs. SUBJEKTIVE • LÆGENS VURDERING / SELVRAPPORTEREDE • SYMPTOMREDUKTION / FOREBYGGELSE • LIVSKVALITET / OVERLEVELSE • BRUG AF SUNDHEDSYDELSER • BIVIRKNINGER • SURROGATMÅL (BT, EKG, VÆGT)

16. EKSEMPELVALG AF MÅLEMETODE Modified Rankin Skala (mRS) 0 = Ingen symptomer 1 = Ingen betydende handikap 2 = Lettere handikap 3 = Moderat handikap 4 = Moderat – svært handikap 5 = Svært handikap 6 = Død • TROMBOLYSE AF BLODPROP I HJERNEN • PRIMÆRT EFFEKTMÅL • Handicap ved dag 90 vurderetvedmRSskalaen • SEKUNDÆRE EFFEKTMÅL • Funktionel score dag 90 vurderetved NIHSS skalaen • MÅL FOR SIKKERHED AF BEHANDLINGEN • Mortalitetved dag 90 • Forekomstafintrakranielleblødninger • Andre alvorligebivirkninger • Antalforsøgspersonerforholdtilstyrke • Størrelseafstudiet vs. sikkerhed for et sandtresultat

17. DESIGN AF KLINISK FORSØG VALG AF POPULATION • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • GENERELLE OVERVEJELSER • HVILKE PATIENTER FORVENTES STOFFET AT VIRKE I ? • HVILKET SPØRGSMÅL SKAL STUDIET BESVARE ? • HOMOGENITET vs. GENERALISÉRBARHED • EFFEKT-MAX vs. LABEL vs. PRISSÆTNING • ER POPULATIONEN TILGÆNGELIG ? • KONKURRERENDE STUDIER • EKSISTERENDE BEHANDLINGER

18. DESIGN AF KLINISK FORSØG VALG AF POPULATION • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • STATISTIK • SEK. EFFEKTMÅL • PROCEDURER • BEHANDLING • STOPPEREGLER IN- / EKSKLUSIONSKRITERIER POPULATIONEN INKLUSION EKSKLUSION

19. DESIGN AF KLINISK FORSØG VALG AF POPULATION POPULATION Definition ifølge ”standard kriterier” INKLUSIONSKRITERIER Underskrevetinformeretsamtykke Diagnose, diagnostiskekriterier, sværhedsgrad Køn, alders-grænser, evt. BMI grænser EKSKLUSIONSKRITERIER Tilstande der udsætterpatienten for risiko Ustabilepatienter, der kanøge placebo respons Andenmedicin, der kaninterferere med effektellersikkerhed Kvinder: Graviditet, amningogmanglendebrugafprævention POP IN EKS

20. DESIGN AF KLINISK FORSØG VALG AF KONTROL-GRUPPE • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • STATISTIK • SEK. EFFEKTMÅL • PROCEDURER • BEHANDLING • STOPPEREGLER Hvorfor inkludere en kontrolgruppe? Randomiseringsprincip Vurdering af effekt og sikkerhed, enten absolut eller relativt • EVIDENSHIERAKIET • Randomiseret klinisk forsøg • Kontrolleret forsøg • Historiske kontroller • Ukontrolleret behandlingsserie • Kasuistik EVIDENS STYRKE

21. DESIGN AF KLINISK FORSØG VALG AF KONTROL-GRUPPE • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • BEHANDLING • STOPPEREGLER • RANDOMISERING & BLINDING • Metoder til at sikre at data ikke er behæftet med fejl • BIAS definition • Resultater der afviger fra det sande resultat pga systematiske fejl • Randomisering og blinding • Mest almindelige metoder til at modvirke selektions & detektions bias • Randomisering: Tilfælding allokering af patienter til behandlingsgrupperne • Blok-randomisering, stratificering • Blinding: Skjule hvem der modtager hvilken behandling • Enkelt-blindet, dobbelt-blindet

22. DESIGN AF KLINISK FORSØG STUDIE PROCEDURER • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER • FORMÅL • POPULATION • KONTROL • DESIGN • PROCEDURER

23. FORSØGSMEDICIN BEHANDLING • PROTOKOLLEN BESKRIVER • Doseringsform, doseringsmåde, doser, frekvens, titrering, dosis-eskalering, varighed, ned-titrering, follow-up • Komparator, placebo • Tilladt/forbudt concomitant behandling/medicinering • Rescue medicinering • Procedure til at følge compliance • Efterfølgende behandling, når forsøgspersonen udgår af/afslutter forsøget

24. FORSØGSMEDICIN FREMSTILLING, PAKNING, HÅNDTERING • Good Manufacturing Practice • Blinding • Udseende, pakning, etikettering, smag… • Dobbelt-dummy teknik • Medicinregnskab • Opbevaring • Kodebrud

25. Rekruttering af patienter • Registre – kan bruges ved kroniske lidelser – f.eks. diabetis • Annoncer – bruges i sjældne tilfælde – skal godkendes at etisk komiteer • Internet http://www.forsoegsperson.dk/

26. RAPPORT & PUBLIKATIONDATA-ANALYSE Assuming a standard deviation of 8 mmHg for diastolic BP, an α-level for statistical significance of 0.05 (two-sided), and an expected difference of 1.2 mmHg between groups, with 800 patients per arm the study will have approximately 85% power to show a significant difference between hypertensin 50 mg compared to 25 mg in the non-controlled patients population. Assuming a 10 % dropout rate, 890 patients will be randomized to each of the treatment arms, i.e. overall 1780 randomized patients • SAP – Statistisk analyse plan • Præ-defineredeanalyser • Vs. post-hoc analyser • Ènprimær analyse • Manglende data • OC, LOCF

27. RAPPORT & PUBLIKATIONFORSØGSRAPPORT • Defineretindhold • Consort statement • ICH-GCP E3 • Indholderbl.a. • Metoder (blinding, statistik, etc) • Analysegrupper (ITT, prprotokol etc.) • Deltager flow • Baseline data • Protokolafvigelser • Effektdata • Sikkerhedsdata • Diskussion, generaliserbarhed

28. RAPPORT & PUBLIKATIONOFFENTLIGGØRELSE AF RESULTATER • RETNINGSLINJER FOR PUBLIKATIONER • Protokol • Aftale mellem investigatorer • Aftale mellem investigatorer og firma • Helsinki Deklarationen • ICMJE (tidl. Vancouver) • Consolidated standards of reporting randomised trials (CONSORT) • Individuelle fra tidskrift til tidskrift

29. RAPPORT & PUBLIKATIONOFFENTLIGGØRELSE AF RESULTATER Basic Search - ClinicalTrials.gov

30. Sådan sikres patienterne i kliniske forsøg • Lovgivningen sikrer 1) beskyttelse af forsøgspersoner samt 2) at forsøgene er af en høj kvalitet (giver valide resultater). • Inden forsøget starter, skal der foreligge en godkendelse fra både Sundhedsstyrelsen og en videnskabsetisk komité – herudover sikrer reglerne i Persondataloven, at følsomme personoplysninger håndteres på forsvarlig vis. • Alle forsøg skal efterleve GCP-regler (en etisk og videnskabelig kvalitetsstandard, som anvendes over hele verden). • Sundhedsstyrelsen inspicerer kliniske lægemiddelforsøg – om GCP-reglernes efterleves. • Den videnskabsetiske komité påser, at forsøget er videnskabsetisk forsvarligt – og herunder især, at forsøgspersonerne gives fyldestgørende information (mundtlig og skriftlig), at samtykke til deltagelse indhentes, og at forsøgspersonernes rettigheder i øvrigt beskyttes på korrekt vis. • Information om alvorlige bivirkninger indberettes løbende til både Sundhedsstyrelsen og det videnskabsetiske komitésystem (7/14 dages frist) – om nødvendigt stoppes forsøg omgående!

31. Offentlige forsikringsordninger • Formål: Nem og hurtig adgang til erstatning • Ingen forsikringsselskaber • Gratis at anmelde Lægemiddelerstatningsordningen • Dækker alle lægemiddelforsøg i Danmark – forsøgspatienter/raske forsøgspersoner • Dækker alvorlige, uventede bivirkninger ved forsøgsmedicin og defekt forsøgsmedicin • En statslig erstatningsordning - Staten betaler erstatningen (via Patientombuddet) Patientforsikringsordningen • Omfatter fejlbehandling/fejlordinationer/defekt udstyr ved lægemiddelforsøg • Regionerne betaler erstatningen Flere detaljer kan findes på www.patientforsikringen.dk

32. Statistik - lægemiddelsager • Ca. 400 anmeldelser pr. år • Medhold: 103 sager i 2012 • Erstatningsudbetaling i 2012: 43,8 mio. kr. • Stort mørketal - Forslag: Information om erstatningsreglerne på indlægssedlerne • 15 sager siden 1995 fra lægemiddel forsøg • Ca. 4 mill. Udbetalt i erstatning