A krónikus veseelégtelenség és az arteriosclerosis obliterans

1. A krónikus veseelégtelenség és az arteriosclerosis obliterans Dr. Szegedi János osztályvezető főorvos Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató Kórház I. sz. Belgyógyászati Osztály, Nyíregyháza

2. Vesebetegség, veseelégtelenség és az atherosclerosis kapcsolata Az atherosclerosis rontja a veseműködést (GFR csökken) A veseelégtelenség növeli az atherosclerosis rizikóját

3. Az atherothrombosis legfontosabb megjelenési formái Ischemiás stroke Tranziens ischemiás attack • Angina: • Stabil • Instable Myocardialis infarktus Renovascularis hypertonia Veseelégtelenség • Perifériás érbetegség: • Claudicatio intermittens • Nyugalmi fájdalom • Gangrena • Necrosis Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6

4. Az atherothrombosis a leggyakoribb megbetegedés Cerebrovascularisbetegség Coronaria betegség 24.7 % 7.4 % 29.9 % 3.3 % 3.8 % 11.8 % Betegek átlagéletkora 62.5 év 19.2 % Perifériás artériás betegség Coccheri. Eur Heart J 1998; 19 (suppl): P1268.

5. Atheroscleroticus események összefüggése egymással 5 - 7 × (AMI és halál) 3 - 4 × (stroke/TIA) 9 × (csak stroke) 2 - 3 × (AMI, angina éshirtelen halál) 4 × (AMI, halálos AMI és más ISZB-halál) 2 - 3 × (stroke/TIA) Kockázatnövekedés AMI Stroke Első esemény Coronaria Myocardialis infarctus Cerebrovascularis Ischemiás stroke Perifériás vascularis PAD Adult Treatment Panel II National Cholesterol Education Program Circulation 1994; 89:1333-1435Kannel WB. J. Cardiovascular Risk 1994; 1:333-339 Wilterdink et al., Arch Neurol 1992;49:857-863 Criqui et al., N. Engl. J. Med. 1992; 326:381-386

6. Hazai adatok • 45-74 éves korcsoportbanaz obliteratív érbetegségprevalenciája 6,9 % (ebből 22 % tünetmentes). • 55-74 éves korcsoportban az obliteratív érbetegségincidenciája 28,8 %. • Országos rizikófelmérés alapján a perifériás érbetegség prevalenciáját 6 %-nak találták (83.294 eset). Hypertonia Regiszterben 10,2 % a gyakoriság. • Keresztury és mtsai 5.000 lakoson végzett vizsgálatai alapján az alsó végtagi atherosclerosis prevalenciája 7 % volt. Balogh S : Metabolizmus .2006. IV évf Suppl. A2-8 Keresztury G: Érbetegség XIII évf 32/3.71-77.

7. A cardiovascularis betegség kialakulásának valószínűsége a GFR függvényében (Cardiovascular Health Study) 60 ml/perc/1.73 m2 Manjunath et al. Kidney Int 2003; 63: 1121-1129.

8. A microalbuminuria és perifériás érbetegség a CV mortalitás független rizikófaktorai Hoorn-study, n=631 populációs minta, 5 év követés, Atheroscler Thromb Vasc Biol 1999;19:617

9. Vesebetegség, veseelégtelenség gyakorisága Magyarországon • A vesebetegek, a veseelégtelenségben szenvedő betegek száma nő: • primer vesebetegség talaján kialakult veseelégtelenség - 50.000 fő. • a hypertoniás populáció 10 %-a szenved krónikus veseelégtelenségben - 200.000 fő. • a diabetes betegek 10 %-ában fordul elő veseelégtelenség > 50.000 fő. A diabetes prevalencia növekedésével folyamatosan emelkedik.

10. PAD prevaleciája veseelégtelenségben • Boka-kar index szűréssel a predializált betegeknél a PAD prevalenciáját 22,0 %-nak, dializáltaknál 30,6 %-nak, transzplantáltaknál 14,6 %-nak találták. Leskin Yrjo et al:Am. Journal of kidney dissease 2002, 40 ( 3) p 472-9 • UH vizsgálattal diabeteses betegeknél predialízis stádiumban a PAD prevalencia 42 %, HD programban 50 % volt. • Súlyos atheroscleroticus eltéréseket a diabeteses uraemiások 45 %-ában, a nem diabetes uraemiások 11 %-ában találtak. • Közepesen súlyos elváltozásokat a diabetes uraemiások 30 %-ában, nem diabetes uraemiás esetek 29 %-ában találtak. Hosokawa K et al :Therapeutic apheresis and dialysis 2005 .9. (2) p 161-6

11. Krónikus vesebetegek mortalitása Krónikus vesebetegség, veseelégtelenség esetén a vascularis szövődmények a vezető haláloki tényezők. A dializált betegek 50 %-a az atherosclerosis következtében kialakult szövődményekben hal meg. A dializált betegek cardiovascularis halálozása 30-szor magasabb, mint az átlagpopulációé.

12. Arteriográfos vizsgálattal talált kóros értékek

13. Dohányzás Diabetes Hypertonia Hypercholesterolemia Anamnézisben ismert coronaria betegség Esély arány 1.0 A PAD tradícionális rizikó tényezői Rizikó faktor nélkül Rizikó faktorral Selvin E, et al. Circulation. 2004;110:738-743.

14. Az accelerált atherosclerosis pathomechanizmusa krónikus veseelégtelenségben Anorexia Csökkent albumin szintézis Dialízis hatásai Kockázati tényezők • Hagyományos • Hypertonia • Diabetes mellitus • Dohányzás • Idős kor • Dyslipidaemia • Egyéb • Nem hagyományos • Oxidatív LDL • Szabad gyökök • Homocystein • Clamydia infectio • Uraemiás toxinok • Alapbetegség Bakterialis infectio Biokompatibilis membrán Hypalbuminaemia TNF, IL1, IL-6 Akut fázis proteinek Endothelsejt dysfunctio Inflamatio

15. A PAD prevalenciája kor és nem szerint NHANES 1999-2000 (n=2174) Adapted from Selvin E, et al. Circulation. 2004;110:738-743.

16. Az életkor, a hypertonia és a vesebetegség veseelégtelenséget okozó hatása és az atherosclerosis Életkor Systemás hypertonia Érfali-endothel sérülés Atherosclerosis Atheromatosus plakk Microembolisatio Artéria renalis stenosis Glomerulosclerosis Mesangialis sejt prolif. és mesangialis mátrix növekedés Koagulációs kaszkád aktiváció Vese-vérátáramlás csökkenése Tubulo-interstit. atrophia Transcapillaris nyomáscsökk. Antitest lerakódás, cytokin és növekedési faktor termelődés, komplement aktiváció Veseelégtelenség Autoimmun vesebetegség

17. Dialízis programban kezelt betegeink kor szerinti megoszlása

18. A hypertonia és a veseelégtelenség • A leggyakoribb orvosi diagnózis a fejlett országokban. Világszerte 2000-ben 972 millió embert érint (>140/90 Hgmm). • A populáció öregedésével prevalenciája növekszik (Németország: 42 %). • Előrejelzések szerint 2025-re 60 %-kal nőni fog a hypertoniások száma, azaz 1,56 milliárd embert, a világ felnőtt lakosságának 29 %-át érinti. • A veseelégtelenségben szenvedő betegek 80 %-a hypertoniás. Bryan Williams.: J Am Coll Cardiol. 2006. 48. 1698-711.

19. Vesepótló kezelést indokló alapbetegség Glomerulonephritis 10,8 % Hypertonia 25,8 % Diabetes mellitus 42,3 % Egyéb 21,1 %

20. A diabetes mellitus népbetegség, az atherosclerosis gyakori rizikófaktora. 2025-re 330 millió diabetes beteggel kell számolni. Az AGE szérum koncentrációja uraemiában jelentősen megemelkedik (az egészséges populációhoz viszonyítva a szint 5-10-szer magasabb). A magas AGE szint rontja a veseműködést, fokozza az atherosclerosis kockázatát. Wittmann I.: Hypertonia és Nephrologia. 1999. 3. (6). 303-305. Wagner Z és mtsai: Metabolizmus 2004.4. 166-169 Kalausowa M. et al.: Am. J. Kidney Diss. 2006.47. 406-411.

21. Végtag-amputációk diabeteses uraemiás betegeinknél Amputációk gyakorisága 5 év alatt:-Dializált diabeteses 25 %- Nem dializált diabeteses 4,9 %

22. Végtag-amputációk diabeteses dializáltaknál

23. Dohányzás • Az endothelin-1 fokozott termelődése révén az efferens arteriolák ellenállását növeli. • Dózisfüggő módon emeli az LDL, csökkenti a HDL-cholesterin szintet. Az LDL oxidációja nő. Károsítja a triglycerid anyagcserét. • Thrombocyta aggregáció fokozódik. Nő a thrombocyta eredetű növekedési faktor (PDGF) szintje. • Fibrinogén szint nő. Gátolja a tPA (szöveti plazminogen aktivátor) keletkezést. Károsítja a lokális fibrinolyticus folyamatokat. • Fokozódik a leukocyták felszínén az adhesios molekulák száma. • Mesangialis sejtek tónusát fokozza, mesangialis hyperplasiat okoz. • A glikációs végtermékek fontos forrása a dohányfüst.

24. Dohányzók előfordulása dialízis programban kezelt betegeink között

25. Lipideltérések veseelégtelen és transzplantált betegeknél HDL LDL TG Lp (a) Cyclosporin Steroid Albuminuria Fehérjevesztés peritoneális dialízis során

26. Dyslipidaemia (I.) • Idült vesebetegek triglycerid szintje emelkedett (képződés fokozása, csökkent lebontás). Képződés fokozásában a hyperinzulinaemia is szerepet játszik. • A lipoprotein-lipáz aktivitását csökkenti a hyperparathyreoidismus. • HDL-szint csökken. • A lipoprotein (a) koncentrációja nő, különösen micro-, macroalbuminuria esetén.

27. Dyslipidaemia (II.) • Fokozódik az LDL oxidációs hajlam. • Uraemiás betegeknél a paraoxonáz-aktivitás csökken. • A dializáló membrán is befolyásolja a lipidszintet. A biokompatibilis membrán HDL növekedést, triglycerid csökkenést, lipoprotein-lipáz aktivitás növekedést okoz. • Transzplantáció után a steroid, cyclosporin kezelés mellett a cholesterin-szint nő. • Peritoneálisan dializált betegeknél a fokozott fehérjevesztés miatt nő a lipoprotein (a) szint, a triglycerid szint, csökken a HDL-szint.

28. Kóros lipidanyagcsere előfordulása Cholesterin Triglycerid

29. Szerum homocystein Krónikus dializált betegeknél a homocystein-szint magas. Ez szerepet játszik az atherosclerosisban. • A homocystein szint emelkedése fokozza: • az intima sérülést, • a monocyták és neutrophylek endothelhez kötődését, • a simaizomsejtek transzformációját, • az elasztikus rostok lebontását, • a kollagén felhalmozódását, • az atherogen lipoproteinek érfali felvételét, • a thrombin képződését, • A homocystein szint emelkedése gátolja: • az endothel növekedését, • NO biológiai hatékonyságát, • a membránhoz kötött regulátor fehérjék működését.

30. Emelkedett se. homocystein szint előfordulása

31. A gyulladás szerepet játszik az atherothrombosis minden fázisában • A vascularis laesio elindítása • A vascularis laesio progressziója • Thrombotikus szövődmények

32. Infectiok előfordulása dializált betegeinknél

33. Az atherosclerosis és a vesebetegség szűrése • Boka/ kar index szűrés a cardiovascularis morbiditás és mortalitás predictora. A szűrés lehetőséget teremt: • a betegség tünetmentes állapotának és a rizikófaktoroknak a felismerésére. • a cardiovascularis betegségek, a cardiovascularis halálozás megelőzésére. • acélszerv-károsodások progressziójának megakadályozására. • az életminőség javítására.

34. Köszönöm megtisztelő figyelmüket !

35. A cardiovascularis-, és vesebetegségek kontinuuma Végstádiumú vesebetegség (ESRD) Krónikus szívelégtelenség Vég- stádium Krónikus veseelégtelenség ( GFR) Arterioscleroticus cardiovascularismegbetegedések Progresszió Albuminuria Proteinuria Szívkoszorúér betegségek Balkamra-hypertrophia Betegség kezdete DM,  BP DM,  BP „Fokozott kockázat” Krónikus vesebetegség Cardiovascularis betegségek Adapted from Sarnak and Levey, Am J Kidney Dis 2000;35:S117–31.

36. A microalbuminuria jelentősége • Összefügg acardiovascularis és renalis események klasszikus rizikófaktoraival • azok jelzője(markere) • A fenti rizikófaktoroktól függetlenül előre jelzia cardiovascularis és renalis eseményeket • önálló rizikófaktor • A krónikus vesekárosodás mellett a vascularis károsodás mértékét is jelzi, az endothel dysfunctio markere, az albuminuriát és cardiovascularis rizikót csökkentő terápia célértéke.

37. A krónikus vesebetegség stádiumai

38. Aperifériás érbetegség (PAD) hosszútávú kimenetele1 • A halál oka: • 55% coronaria betegség • 10% agyérbetegség • 25% nem vascularis • < 10% egyéb vascularis 100 80 Túlélés 60 Myocardialis Betegek (%) infarctus 40 Intervenció 20 Amputáció 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Idő (évek) Ouriel K. Lancet 2001; 358: 1257–64.

39. 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Survival (%) — ABI 1.0<1.5 (n=3323) — ABI 0.9<1.0 (n=536) — ABI 0.8<0.9 (n=196) — ABI <0.8 (n=213) 0 1 3 5 6 2 4 Year A boka/kar index, mint a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás prediktora Cardiovascular Health Study: Kaplan-Meier túlélés 4268 egyén Adapted from Newman AB, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:538-545.

40. A gyulladás és az atherosclerosis kapcsolata • Az atherosclerosisban szenvedő betegeknél magas a C-reaktiv protein (CRP) érték. a CRP termelést befolyásolja az IL-1, IL-6, fertőzés, lipidperoxidáció. • Akut gyulladásos folyamatban a felszabaduló akut fázisfehérjék hatása (CRP, amiloid-A). • a CRP lerakódik a fibromuscularis és fibroelasticus rétegbe aktiválja a complement rendszert, • a CRP a lipoproteinekhez kötődve megváltoztatja azok szerkezetét, • a CRP közvetlenül is szerepet játszik az atherosclerosisban, • Az infekció során aktiválódik a macrophag fokozza a cytokin termelést hypercoagulabilitás plaque destabilizáció, ruptura. • A gyulladás kapcsán interleukin 6 felszaporodás, a tumor necrosis-alfa (TNF-alfa), a szerum amiloid-A (SAA), a szolubilis CD 40 szint emelkedése észlelhető.

41. MAU jelenlétében bizonyított - teljes populációban - különösen diabetes és hypertonia esetén • ÖSSZ-MORTALITÁS NŐ • CV és nem-CV is • VASCULARIS MORBIDITÁS NŐ • Cardiovascularis morbiditás nő • (coronaria betegség, myocardialis infarctus, LVH) • Cerebrovascularis morbiditás nő • (IMT vastagság, stroke) • Perifériás érbetegség okozta morbiditás nő (PAD) MAU az általános vascularis dysfunctio markere

42. A veseelégtelenségben szenvedő betegek 80 %-a hypertoniás. A hypertonia az atherosclerosis egyik leggyakoribb rizikófaktora.

43. Cardiovascularis betegségek dializált betegeinknél

44. Infectiok előfordulása dializált betegeinknél

45. A perifériás érbetegség és a claudicatio intermittens prevalenciája % Kor (év) Schroll M et al. J Chron Dis. 1981;34:261-269. Meijer WT, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:185-192. Fowkes FG, et al. Int J Epidemiol. 1991;20:384-392. Newman AB, et al. J Clin Epidemiol. 1991;44:15-20. Newman AB, et al. Circulation 1993;88:837-845. Zheng ZJ, et al. Atherosclerosis. 1997;131:115-125. Hiatt WR, et al. Circulation. 1995;91:1472-79., Ann Vasc Surg, 1989;3:273-77

46. Az érrendszeri betegségek legfontosabb kockázati tényezői Nem befolyásolhatók Az egyén, vagy az orvoslás által vélhetően befolyásolhatók Életkor Dohányzás Nem Hypertonia Veleszületett Diabetes mellitus anyagcserezavar Dyslipidaemia Obesitas Mozgásszegény életmód Hyperhomocysteinaemia Köszvény Psychoemotionalis stressz Egyéb (hormonkészítmények, stb.)

47. A krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek 75 %-a „csak” enyhe veseelégtelenség állapotában van. A végstádiumú veseelégtelenség miatt kezeltek száma a világon 2005-ben elérte 1,9 milliót (1,45 millió dializált).

48. Uraemiás betegeknél a paraoxonáz-aktivitás csökken. A cholesterin – triglycerid, LDL-C-szint emelkedik. Paragh Gy.: Hypertonia és Nephrologia. 1993. 3. (2). 106-108.

49. Endothel dysfunctioésrizikófaktorok Ösztrogen hiány Homocystein Dohányzás LDL Diabetes Hypertonia O2Endothel sejtekés  H2O2 Vaszkulárissimaizomsejtek Endotheldysfunctio Lipid depositio Thrombosis Apoptosis VSMC növekedés Leukocyta adhaesio Vasoconstrictio www.hypertensiononline.org

50. Tápláltsági állapot dializált betegeinknél