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Magen/Darm Pharmakotherapie bei

Magen/Darm Pharmakotherapie bei. sekretorischer Überfunktion sekretorischer Unterfunktion Infektion motorischen Störungen chronischen Entzündungen. Magen Wichtige Sekrete. Pepsin Hauptzellen der Drüsenschläuche sezernieren Pepsinogen bei pH < 3: Freisetzung von Pepsin

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Magen/Darm Pharmakotherapie bei

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Presentation Transcript

  1. Magen/DarmPharmakotherapie bei • sekretorischer Überfunktion • sekretorischer Unterfunktion • Infektion • motorischen Störungen • chronischen Entzündungen

  2. MagenWichtige Sekrete • Pepsin • Hauptzellen der Drüsenschläuche sezernieren Pepsinogen • bei pH < 3: Freisetzung von Pepsin • Protonen (H+) • Belegzellen: Protonenpumpe = H+,K+-ATPase • Konzentration millionenfach höher im Lumen als in der Zelle • Menge: 15 ml/min in Ruhe (ca. 1/3tel Liter pro Tag) durch Stimulation: 2-3 Liter/Tag • Regulation: • Zentrale Stimulation durch Vagus • Gastrin • Histamin • Prostaglandine • Schleim und Bicarbonat als Gleit- und Schutzmittel • gesteuert durch Vagus, Prostaglandine und Peptidhormone A1 A2 A3 A4

  3. Ulcus • Selbstverdauung durch sauren, pepsinhaltigen Magensaft • Magen, unterer Ösophagus, Duodenum • Auslösung durch Helicobacter pylori, Stress, NSAIDS, Glucocorticoide Therapeutische Prinzipien: • H2-Rezeptorantagonisten: Hemmung der histamin- vermittelten HCl-Sekretion • Benzimidazolderivate: Hemmung der H+,K+-ATPase • Muscarinrezeptorantagonisten Hemmung der cholinerg vermit- telten HCl- und Pepsinsekretion und der Magenentleerung • Prostaglandin-Derivate Sekretion von Bicarbonat- und Schleim  , Durchblutung , HCl-Sekretion  • Proglumid gastrinvermittelte HCl- und Pepsinsekretion  • Antazida Neutralisation der Säure, Pepsinwirkung  • Sucralfat Abdeckung von Ulcera • Antibiotika Eradikation von H. pylori • chirurgisch selektive Vagotomie A5 A6 A7 A8 A9

  4. Antazida Gele auf Basis von Aluminium- oder Magnesiumhydroxid • Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten • bis 100 % bei Na-Bicarbonat (“Natron“)... nicht mehr verschrieben... Alkalose, hohe Natriumbelastung • bis 10 % bei Magnesium • bis 1 % bei Aluminium • Magnesium wirkt laxativ • Aluminium wirkt obstipierend • Aluminium ist Phosphatfänger... unlösliches, nicht resorbierbares Salz... Osteomalazie, Knochenabbau • Sucralfat: Aluminiumhydroxid + Saccharosesulfat • Unlösliches Salz bildet mit Proteinen einen gelartigen Niederschlag • Schleimhautschutz, Bindung von Pepsin und Gallensäuren • gegen Reflux-bedingte Schleimhautschäden • Obstipation ist Aluminiumwirkung

  5. Chronisch entzündliche DarmerkrankungenMorbus Crohn, Colitis ulcerosa • Entzündungshemmung wie andere Salicylate (?) • Nebenwirkungen (bes. langsame Acetylierer) • Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen • Sulfonamidfieber, allergische Dermatitiden • Met-Hämoglobinämie • selten Leuko-, Thrombocytopenie bis Agranulozytose • kontraindiziert im letzten Drittel der Schwangerschaft (Kern- ikterus durch Verdrängung von Bilirubin aus Eiweißbindung Sulfasalazin Wirkprinzip: Mesalazin = 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA

  6. Anregung der Motilität Cisaprid, Metoclopramid • stimulieren als Agonisten an 5-HT4-Rezeptoren die Acetyl- cholinfreisetzung... hemmbar durch Atropin Domperidon • Antagonist an D2-Rezeptoren (Dopaminwirkung am Magen aufhebend ?)... nicht hemmbar durch Atropin • Gesteigerter Tonus und Peristaltik • Indikationen: Gastroparese und Reflux, funktionelle Dyspepsie (Reizmagen: 50% Placebowirkung) • Nebenwirkungen • abdominelle Krämpfe, Durchfall • Cisaprid: Tachykardie (Zulassung ruht) • Metoclopramid: Dyskinesien bis zu Parkinson-Syndrom (durch Blockade zentraler Dopaminrezeptoren)

  7. Laxantien Alle führen bei chron. Gebrauch zu Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts... Na-Verluste... sek. renale Kaliumverluste... Motilität , Obstipation  (Circulus vitiosus) • Gleitmittel: • Paraffinum subliquidum (oral; Resorption fettlöslicher Vitamine ), Glycerin (rektal) • Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen • Salinische/Osmotisch wirksame • Mg-Sulfat (Bittersalz... Nicht mehr wegen Mg-Resorption), Sorbit, Lactose, Lactulose • Antiresorptiv, sekretagog • Anthrachinone (Folia Sennae u.a) Glykoside mit Emodinen als wirksame Aglykone, Laxantiencolon... bräunliche Schleimhaut • Rizinusöl... Reizend, Peristaltik und Gallefluss  Diphenole... Phenolphthalein hämorrh. Enteritis, Bisacodyl

  8. Ende

  9. H2O + CO2 Carboanhydrase Na+ H2CO3 H+ +HCO3- K+ K+ Cl- Cl- K+ Säureproduktion durch Belegzellen des Magens ATP-abhängige Pumpe Austauscher Gs Gi Basolateralmembran Blutseite HCl Lumen der Fundusdrüse

  10. Zunahme von [H+] führt über Rückkopplung (Somatostatin) zu Abnahme der Sekretion

  11. Stimulation der Säureproduktion Vagus Gastrin Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen ACh Prostaglandine Histamin Gastrin Na+ second messenger H+ +HCO3- K+ K+ Cl- Cl- Protein-Kinasen K+ ATP-abhängige Pumpe Austauscher H2-Rezeptor Gs Gi M3 ATP Ca++ cAMP Ca++ Basolateralmembran CA Blutseite CA: Carboanhydrase Lumen HCl

  12. Schutz der Schleimhaut vor Säure und Pepsin Verminderte Prostaglandinproduktion durch Glucocorticoide ca. 0,2 mm

  13. Wechselwirkung mit P450-Stoffwechsel anderer Arzneimittel H2-Rezeptor-Antagonisten Vagus Gastrin Dosis* HWZ Cimetidin 800 mg 2-3 h Ranitidin 300 mg 2-3 h Nizatidin 300 mg 1,5 h Famotidin 40 mg 3 h *Einnahme abends (nachts höchste Säureproduktion) Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Prostaglandine Histamin Na+ H+ +HCO3- K+ K+ Cl- Cl- Protein-Kinasen K+ Gastrin Gs Gi M3 Nebenwirkungen ZNS: Müde, Konz.-/ Antriebsschwä- che, Desorientiertheit, Apathie, Unruhe, Halluzinationen Endokrin: Gynäkomastie beim Mann Leber: Transaminasen, cholestati- scher Ikterus Niere: Creatinin Blut: Neutro-, Thrombopenie, Agranulozytose Allergien (selten) Magenbesiedlung mit Keimen: Nitrit... Nitrosamine... Magentumo-ren?, Adenocarcinom des Ösophagus? ATP Ca++ cAMP Ca++ CA Blutseite Lumen HCl

  14. Normaler Ösophagus Barrett Ösophagus Ösophagitis: Entzündung durch Magensäure Normale Sphincter-funktion verhindert Reflux von Magensäure Barrett Ösophagus: Metaplasie des Epithels Vorstufe des Adenocarcinoms ? Zwerchfell Hiatushernie: Verlagerung von Magenanteilen in den Brustraum Zwerchfell

  15. aus: Bollschweiler et al., Cancer 92:549 (2001)

  16. Incidence of oesophageal cancer in England/Wales (West Midland) from: Powell et al., Int. J. Cancer 102, 422-7 (2002)

  17. 130,32 66,76 44,08 3,33 Rauchen und Trinken als Risikofaktoren für Ösophaguskrebs (SCC) aus: Zambon et al. (2000)Int.J.Cancer86:144-9 Raucher, 25+ Zig/d* Raucher, 15-24 117,62 140 Raucher, 1-14 Nichtraucher 120 100 57,21 Relatives Risiko 80 56,08 35,25 60 40,26 36,46 40 18,92 20 8,9 2,05 1 *Zigaretten pro Tag 0 0-20 21-34 35-59 60 + Anzahl Drinks/Woche 1 Drink = 125 ml Wein, 330 ml Bier, 30 ml Schnaps (i.e.ca 12 g Ethanol);; 275 Fälle, 593 Kontrollen SCC = squamous cell carcinoma

  18. Hemmung der H+, K+-ATPase (PPI = Proton Pump Inhibitor) Vagus Gastrin Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Prostaglandine Histamin Na+ H+ +HCO3- K+ K+ Cl- Cl- Protein-Kinasen K+ gehemmtes Enzym Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol: aktive Sulfenamidform (bei pH <4) bindet kovalent an der ATPase... irreversibel... neues Enzym muss synthetisiert werden (HWZ 50 h) Gastrin Gs Gi M3 ATP Ca++ cAMP Ca++ CA Blutseite Kurze HWZ von ca. 1 h ohne Relevanz für Wirkdauer Omeprazol: Interaktionen auf P450-Basis (z.B. Diazepam) Lumen HCl

  19. Circadiane Rhythmik der H+-Konzentration im Magensaft mmol/L Kontrolle Omeprazol: 20 mg/Tag 30 mg/Tag

  20. Muscarinrezeptor-Antagonisten Vagus Gastrin Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Prostaglandine Histamin Na+ H+ +HCO3- K+ K+ Cl- Cl- Protein-Kinasen K+ Pirenzepin: hemmt reversibel (M1) hemmt z.T. auch Histamin-ausschüttung HWZ 10-14 h Nebenwirkungen Mundtrockenheit Akkomodationsstörungen (Kfz !!) Tachykardien Gastrin Gs Gi M3 ATP Ca++ cAMP Ca++ nur noch Reservemittel CA Blutseite Lumen HCl

  21. Prostaglandin-Analogon Vagus Gastrin Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Prostaglandine Histamin Na+ H+ +HCO3- K+ K+ Cl- Cl- Protein-Kinasen K+ Misoprostol: PGE2-Analogon hemmt den H2-Rezeptor Gastrin Gs Gi M3 therapeutisch nicht überzeugend ! ATP Ca++ cAMP Ca++ CA Blutseite Lumen HCl

  22. Gastrin-Antagonist Vagus Gastrin Parakrine Zellen, z.B. Mastzellen Prostaglandine Histamin Na+ H+ +HCO3- K+ K+ Cl- Cl- Protein-Kinasen K+ Proglumid: sekretionshemmend und spasmolytisch Gastrin Gs Gi M3 therapeutisch nicht überzeugend ! ATP Ca++ cAMP Ca++ CA Blutseite Lumen HCl

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