330 likes | 723 Views
Evolucija multigenskih sistema. Do sada smo razmatrali: - evolucione promene na jednom genskom lokusu - jedan gen – jedna osobina - nema interakcija između gena. Realna evolucija: - između gena postoje različiti tipovi interakcija
E N D
Do sada smo razmatrali: - evolucione promene na jednom genskom lokusu - jedan gen – jedna osobina - nema interakcija između gena
Realna evolucija: - između gena postoje različiti tipovi interakcija - veliki broj osobina jesu determinisane kombinovanim uticajem velikog broja gena - ekspresija alela na jednom lokusu zavisi od genetičkog okruženja (alela na drugim lokusima) - geni se nalaze na hromozomima - geni na istom hromozomu nisu slobodni za potpuno nezavisno kombinovanje
PLEJOTROPIJA – jedan gen učestvuje u determinaciji više osobina. • EPISTAZA – jedna fenotipska osobina određena je interakcijom više gena; fenotipski efekat jednog gena zavisi od alela na drugim genskim lokusima
PENETRANTNOST – neki alel ne mora biti eksprimiran, iako je prisutan u genotipu; meri se preko proporcije jedinki kod kojih taj alel ima fenotipski efekat. • EKSPRESIVNOST – stepen fenotipske ekspresije penetrantnog gena. Primer: polidaktilija kod ljudi Prema nekim autorima, razlike između penetrantnosti i ekspresivnosti su arbitrarne.
Pošto geni ispoljavaju svoj efekat na fenotip preko različitih biohemijskih reakcija, njihovi efekti će zavisiti od hemijskog i fizičkog miljea, a taj milje zavisi od aktivnosti drugih gena. Plejotropija i epistaza su pre pravilo nego izuzetak u genetičkom sistemu vrsta.
Kakve su evolucione posledice genskih interakcija? • Evolucioni mehanizmi deluju na čitave integrisane i koadaptirane genske komplekse. • Promene učestalosti alela na jednom lokusu zavise od njegovih interakcija sa alelima drugih lokusa i interakcija čitavog genotipa sa sredinom. • Evolucija jedne osobine nije nezavisna od drugih osobina. • Čitave kombinacije osobina mogu zajednički evoluirati. • Genetička opterećenja su manja nego kada se posmatraju geni kao nezavisni entiteti.
Osnove populacione genetike • Bazira se na H-W zakonu • Elegantna teorija na račun velike simplifikacije (posebno kada se razmatra jedan lokus) • Prvi korak ka realnijem pristupu je H-W analiza na dva lokusa istovremeno (na istom hromozomu)
Brojčani primer: lokusi A (aleli A i a) i B (aleli B i b) na istom hromozomu Haplotipovi: AB, Ab, aB, ab A hrom. a hrom. A B (12) 1 Pop. 1: AB aB 0.8 A b (3) 0.6 B hrom. 0.4 a B (8) 0.2 Ab ab b hrom. a b (2) 0 0 0.6 0 0.4 A B (11) Pop. 2: A hrom. a hrom. 1 AB aB A b (4) 0.8 0.6 B hrom. a B (9) 0.4 a b (1) 0.2 Ab ab b hrom. 0 Za obe pop.: A = 15/25 = 0.6 a = 10/25 = 0.4 B = 20/25 = 0.8 b = 5/25 = 0.2 0 0.6 0 0.4
Šta zaključiti? • Po učestalostima alela na oba lokusa, populacije su identične. • Po učestalostima haplotipova, populacije su različite. Populacija 1: hromozom AB: 12/25 = 0.48 Ab: 3/25 = 0.12 aB: 8/25 = 0.32 ab: 2/25 = 0.08 Populacija 2: hromozom AB: 11/25 = 0.44 Ab: 4/25 = 0.16 aB: 9/25 = 0.36 ab: 1/25 = 0.04 - Učestalosti haplotipova odgovaraju očekivanim učestalostima na osnovu učestalosti alela. - Učestalost genotipa na jednom lokusu nezavisna je od učestalosti genotipova na drugom lokusu. VEZANA RAVNOTEŽA (linkage equilibrium) - Učestalosti haplotipova NE odgovaraju očekivanim učestalostima na osnovu učestalosti alela. - Učestalost nekog haplotipa je veća nego što se očekuje, a drugog manja (neslučajne asocijacije) VEZANA NERAVNOTEŽA (linkage disequilibrium)
Gametski ekvilibrijum (gametska ravnoteža, vezana ravnoteža, engl. Linkage equilibrium) • Geni su nezavisni (Mendelov zakon o nezavisnom kombinovanju različitih gena) • H-W zakon za 2 gena: gen A – aleli A i a, gen B – aleli B i b Gameti učestalosti (prema H-W) AB X1= p1q1 Ab X2= p1q2 aB X3= p2q1 ab X4= p2q2
Gametski disekvilibrijum (gametska neravnoteža, vezana neravnoteža, engl. Linkage disequilibrium) • Postojanje neslučajnih kombinacija genskih alela različitih genskih lokusa. • Neke alelske kombinacije različitih lokusa se pojavljuju u populaciji češće nego što je očekivano na osnovu alelskih učestalosti (H-W učestalosti) • D – parametar (koeficijent) gametskog disekvilibrijuma je mera odstupanja dobijenih od očekivanih učestalosti gameta (mera odstupanja od gametskog ekvilibrijuma).
Gametski disekvilibrijum gen A – aleli A i a, gen B – aleli B i b Gameti učestalosti odstupanje AB X1= p1q1 + D Ab X2= p1q2 - D aB X3= p2q1 - D ab X4= p2q2 + D X1(dob)= X1+D X2(dob) = X2-D X4(dob) = X4+D X3(dob) = X3-D Gameti u fazi spajanja Gameti u fazi razdvajanja
D = X1(dob) – p1q1 • D = X1(dob)X4(dob) – X2(dob)X3(dob) • X1(dob)X4(dob) = X2(dob)X3(dob) ⇒nema GD • Maksimalna vrednost D = 0.25, kada su AB i ab jedini gameti u populaciji sa učestalostima 0.5. • Minimalna vrednost D = -0.25, kada su Ab i aB jedini hromozomi u populaciji sa učestalostima 0.5.
Pri određenim učestalostima alela možemo odrediti maksimalni i minimalni D: Dmax = min (p1q2, p2q1) -“min” označava “manje od” Dmin = max (-p1q1, -p2q2) -“max” označava “veće od”
Primer • 2 markera kod Drosophila Lokus 1: α-amilaza (Amyf, Amys) Lokus 2: paracentrična inverzija (NS, nonNS)
Primer • D=X1(dob)X4(dob) – X2(dob)X3(dob) = = 898/1158 · 1/1158 – 122/1158 · 137/1158 = 0,7755 · 0,0009 – 0,1054 · 0,1183 = - 0,0018 Dmin, Dmax = ? Dmin = max (-p1q1, -p2q2) -p1q1 = -0,7873 ; -p2q2 = -0,0127 Dmin = -0,0127 Dmax = min (p1q2, p2q1) p1q2 = 0,0935 ; p2q1 = 0,1065 Dmax = 0,0935
Koji faktori utiču na nivo GD u populaciji? 1. REKOMBINACIJE – smanjuju disekvilibrijum. - geni koji su blisko locirani na hromozomu pokazuju tendenciju da se vezano nasleđuju (manja je učestalost rekombinacija između njih).
Rekombinacije • Koeficijent rekombinacije (R) ima vrednosti od 0 do 0,5. • R = 0,5 ⇒ geni su na različitim hromozomima • R < 0,1 ⇒ veliki gametski disekvilibrijum • Npr. kod ljudi je procenjeno da 1 milion bp odgovara učestalosti rekombinacije R=0,01 (1 centimorgan) • Gametski disekvilibrijum opada za faktor R svake generacije (teži ekvilibrijumu): Dt = Dt-1(1-R)
Opadanje gametskog disekvilibrijuma (standardizovane vrednosti) kroz generacije i pri različitim vrednostima R ***(na slici je R označeno slovom c)
Koji faktori utiču na nivo GD u populaciji? 2. EPISTAZA – epistatičke interakcije između gena povećavaju GD. Zašto? - određene kombinacije alela na različitim lokusima imaju veći fitnes; - selekcija favorizuje takve kombinacije; - postojaće tendencija da se one nepromenjene prenose u naredne generacije; - takve neslučajne kombinacije alela biće češće nego što se očekuje (imamo GD). Selekcija favorizuje mehanizme koji doprinose održavanju tih kombinacija (molekularna kontrola rekombinacija), inverzije, translokacije.
Inverzije mogu dovesti u susedne položaje gene koji su u epistatičkim interakcijama u odnosu na fitnes (smanjuje se učestalost rekombinacija). • Translokacije mogu dovesti na isti hromozom gene koji su u epistatičkim interakcijama u odnosu na fitnes (smanjuje se učestalost rekombinacija). • Unutar samih inverzija i translokacijaje vrlo smanjena učestalost rekombinacija. • SUPERGEN – predstavlja jedan broj blisko lociranih gena koji determinišu slične ili vezane osobine (u epistatičkim interakcijama u odnosu na fitnes) i koji se ponašaju kao jedan gen u transmisiji kroz generacije.
Kako se GD uočava na populacionom nivou? • Neke osobine se pojavljuju najčešće skupa. • Primer1 - Heterostilija kod Primula vulgaris: najviše su zastupljena 2 tipa cveta – dugačak tučak + niske antere i nizak tučak + visoke antere. Ranije se mislilo da se radi o 2 osobine determinisane jednim genom (plejotropija), ali se pokazalo da su tu 2 gena koja se ponašaju kao supergen: gen G (aleli G i g) i gen A (aleli A i a). Najčešći gameti su GA i ga. Genotip: ga/ga– visok žig + niske antere (recesivno), GA/- -nizak žig + visoke antere (dominantno) Selekcija održava GD jer druge varijante dovode do samooprašivanja i svih posledica inbridinga.
Primer 2: fenomen Bejtsove mimikrije (model-imitator) – u populaciji imitatora čitave kombinacije osobina (obojenosti i morfologije) evoluiraju zajedno kako bi ličili na model vrstu; vezano nasleđivanje ovih kombinacija osobina favorizuje selekcija, jer to povećava verovatnoću preživljavanja. • Primer 3: kod jedne grupe skakavaca 25 gena određuje kriptičnu obojenost; kod vrste Paratettix taxanus čak 24 gena formira jedan supergen sa vrlo retkim rekombinacijama.
Primer 4: kod Drosophila inverzije predstavljaju koadaptirane komplekse gena; kod nekih vrsta je inverzioni polimorfizam prisutan na svim hromozomima (D.subobscura, D.willistoni). • Primer 5: kod čoveka β-globinska familija gena – 12 polimorfnih mesta (212 = 4096 mogućih haplotipova), najčešće se javlja samo 9. Primer 7: izgled (dužina, oblik i obojenost) repa kod leptira roda Papilio– geni za ove kompleksne osobine se ponašaju kao supergen. Primer 6: izgled ljušture i pruga kod puža Cepea nemoralis – geni za ove kompleksne osobine se ponašaju kao supergen.
Modeli gametskog ekvilibrijuma • Objašnjavaju pod kojim uslovima je moguć stabilan GD u nekoj populaciji, a obzirom na: - učestalosti alela na lokusima u disekvilibrijumu - stepena njihove vezanosti (učestalost rekombinacija) - stepena epistatičkih interakcija (koeficijent epistaze ε)
Modeli LD-a • Uslovi: • ε> 0 mora postojati epistaza • R mora biti malo • d– fitnes duplog heterozigota Kritična vrednost je R< ε/4d • Učestalost rekombinacija može biti i dosta velika, ako je visok nivo epistaze, održavaće se GD. • Čak i pri retkim rekombinacijama, ukoliko odsustvuje epistaza, neće biti stabilan GD
Zašto je LD važan za evoluciju? • Ako su lokusi A i B u disekvilibrijumu, evolucione promene na jednom lokusu (promene alelskih učestalosti) uticaće na promene na drugom lokusu. Npr. Fenomen genetičkog autostopiranja (engl. genetic hitchiking): učestalost jednog alela može rasti ukoliko je on asociran sa alelom na drugom lokusu kome učestalost raste zbog pozitivnog efekta na fitnes. Npr. Sudbina novih mutacija: nova mutacija je uvek u LD-u sa alelima drugih lokusa na hromozomu gde se desila. Ako je korisna, LD može usporiti povećanje učestalosti novog alela: - ako je vezana za štetne alele drugih lokusa (sve do rekombinacije) - ako je vezana za individualno korisne alele, ali je kombinacija loša.
Zašto je LD važan za evoluciju?(uticaj LD na genetička opterećenja) • Epistatičke interakcije između gena i GD mogu doprineti održavanju genetičke varijabilnosti uz manje genetičkih opterećenja. • Geni koji se ponašaju kao supergen, biće i selektovani kao da je u pitanju jedan gen (više gena može biti polimorfno sa manje genetičke smrti nego da se segregiraju nezavisno).
Uticaj GD na genetička opterećenja • Npr. Segregaciona opterećenja na 4 lokusa u GD; -4-struki heterozigot ima najveći fitnes AaBbCcDd; -selekcija će favorizovati čvrstu vezanost ovih gena; -najveća učestalost 2 tipa gameta AbCd i aBcD; -GD će smanjiti verovatnoću pojave homozigota koji su deo opterećenja; -eliminacija homozigota na sva 4 lokusa istovremeno doprinosi održavanju polimorfizma svih tih lokusa (genetička opterećenja su 4 puta manja nego da su ti geni nezavisni)
Rekonstrukcija evolucione istorije gena i populacija • Primer: CCR5– gen za koreceptor za HIV na površini makrofaga i T ćelija (nakon vezivanja za CD4) • Mutacija (delecija) je dala alel CCR5-Δ32 (loss-of-function mutation); homozigoti ne mogu oboleti. • Zašto je ovaj alel prisutan samo u Evropi i to sa učestalošću od 10-20%? • Stephens et al. (1998) – analiza pomoću LD-a • 192 haplotipa iz Evrope analizirano. • Visok LD između CCR5-Δ32 i 2 lokusa GAAT i AFMB (mikrosatelitski, neutralni): 85% svih haplotipova imaju alel CCR5-Δ32 vezan sa alelom 197 na GAAT i 215 na AFMB.
Primer - nastavak • Kako je nastao ovaj snažni LD? • Epistaza i selekcija nisu verovatni mehanizmi (GAAT i AFMB su neutralni) • Verovatan scenario: • mutacija u genu CCR5 u haplotipu CCR5+-197-215 u Evropi pre oko 700 godina (procena na osnovu stopa mutacija mikrosatelita i rekombinacija) • genetički drift eventualno utiče na povećanje učestalosti • selekcija favorizuje taj alel (selektivni pritisak je veliki – za samo 700 godina ogromno povećanje učestalosti) Selektivni pritisak su druge bolesti zabeležene kao velike epidemije u Evropi: bubonska kuga (14. vek, umrlo ¼ do ½ populacije), male boginje, myxoma (zečiji virus), i neki drugi kandidati. CCR5-Δ32 sprečava infekciju od strane ovih patogena i daje veći fitnes nosiocima u epidemijama.
Primer - nastavak • Vrlo je zanimljiv jer govori o mladom evolucionom događaju. • Rekombinacije nisu uspele da u većoj meri rasture kombinaciju (mali broj generacija). • Moguća je precizna genealogija (praćenje porekla alela unazad) zbog velikog LD-a.