1 / 33

Evolucija multigenskih sistema

Evolucija multigenskih sistema. Do sada smo razmatrali: - evolucione promene na jednom genskom lokusu - jedan gen – jedna osobina - nema interakcija između gena. Realna evolucija: - između gena postoje različiti tipovi interakcija

wilkinson
Download Presentation

Evolucija multigenskih sistema

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Evolucija multigenskih sistema

  2. Do sada smo razmatrali: - evolucione promene na jednom genskom lokusu - jedan gen – jedna osobina - nema interakcija između gena

  3. Realna evolucija: - između gena postoje različiti tipovi interakcija - veliki broj osobina jesu determinisane kombinovanim uticajem velikog broja gena - ekspresija alela na jednom lokusu zavisi od genetičkog okruženja (alela na drugim lokusima) - geni se nalaze na hromozomima - geni na istom hromozomu nisu slobodni za potpuno nezavisno kombinovanje

  4. PLEJOTROPIJA – jedan gen učestvuje u determinaciji više osobina. • EPISTAZA – jedna fenotipska osobina određena je interakcijom više gena; fenotipski efekat jednog gena zavisi od alela na drugim genskim lokusima

  5. PENETRANTNOST – neki alel ne mora biti eksprimiran, iako je prisutan u genotipu; meri se preko proporcije jedinki kod kojih taj alel ima fenotipski efekat. • EKSPRESIVNOST – stepen fenotipske ekspresije penetrantnog gena. Primer: polidaktilija kod ljudi Prema nekim autorima, razlike između penetrantnosti i ekspresivnosti su arbitrarne.

  6. Pošto geni ispoljavaju svoj efekat na fenotip preko različitih biohemijskih reakcija, njihovi efekti će zavisiti od hemijskog i fizičkog miljea, a taj milje zavisi od aktivnosti drugih gena. Plejotropija i epistaza su pre pravilo nego izuzetak u genetičkom sistemu vrsta.

  7. Kakve su evolucione posledice genskih interakcija? • Evolucioni mehanizmi deluju na čitave integrisane i koadaptirane genske komplekse. • Promene učestalosti alela na jednom lokusu zavise od njegovih interakcija sa alelima drugih lokusa i interakcija čitavog genotipa sa sredinom. • Evolucija jedne osobine nije nezavisna od drugih osobina. • Čitave kombinacije osobina mogu zajednički evoluirati. • Genetička opterećenja su manja nego kada se posmatraju geni kao nezavisni entiteti.

  8. Osnove populacione genetike • Bazira se na H-W zakonu • Elegantna teorija na račun velike simplifikacije (posebno kada se razmatra jedan lokus) • Prvi korak ka realnijem pristupu je H-W analiza na dva lokusa istovremeno (na istom hromozomu)

  9. Brojčani primer: lokusi A (aleli A i a) i B (aleli B i b) na istom hromozomu Haplotipovi: AB, Ab, aB, ab A hrom. a hrom. A B (12) 1 Pop. 1: AB aB 0.8 A b (3) 0.6 B hrom. 0.4 a B (8) 0.2 Ab ab b hrom. a b (2) 0 0 0.6 0 0.4 A B (11) Pop. 2: A hrom. a hrom. 1 AB aB A b (4) 0.8 0.6 B hrom. a B (9) 0.4 a b (1) 0.2 Ab ab b hrom. 0 Za obe pop.: A = 15/25 = 0.6 a = 10/25 = 0.4 B = 20/25 = 0.8 b = 5/25 = 0.2 0 0.6 0 0.4

  10. Šta zaključiti? • Po učestalostima alela na oba lokusa, populacije su identične. • Po učestalostima haplotipova, populacije su različite. Populacija 1: hromozom AB: 12/25 = 0.48 Ab: 3/25 = 0.12 aB: 8/25 = 0.32 ab: 2/25 = 0.08 Populacija 2: hromozom AB: 11/25 = 0.44 Ab: 4/25 = 0.16 aB: 9/25 = 0.36 ab: 1/25 = 0.04 - Učestalosti haplotipova odgovaraju očekivanim učestalostima na osnovu učestalosti alela. - Učestalost genotipa na jednom lokusu nezavisna je od učestalosti genotipova na drugom lokusu. VEZANA RAVNOTEŽA (linkage equilibrium) - Učestalosti haplotipova NE odgovaraju očekivanim učestalostima na osnovu učestalosti alela. - Učestalost nekog haplotipa je veća nego što se očekuje, a drugog manja (neslučajne asocijacije) VEZANA NERAVNOTEŽA (linkage disequilibrium)

  11. Gametski ekvilibrijum (gametska ravnoteža, vezana ravnoteža, engl. Linkage equilibrium) • Geni su nezavisni (Mendelov zakon o nezavisnom kombinovanju različitih gena) • H-W zakon za 2 gena: gen A – aleli A i a, gen B – aleli B i b Gameti učestalosti (prema H-W) AB X1= p1q1 Ab X2= p1q2 aB X3= p2q1 ab X4= p2q2

  12. Gametski disekvilibrijum (gametska neravnoteža, vezana neravnoteža, engl. Linkage disequilibrium) • Postojanje neslučajnih kombinacija genskih alela različitih genskih lokusa. • Neke alelske kombinacije različitih lokusa se pojavljuju u populaciji češće nego što je očekivano na osnovu alelskih učestalosti (H-W učestalosti) • D – parametar (koeficijent) gametskog disekvilibrijuma je mera odstupanja dobijenih od očekivanih učestalosti gameta (mera odstupanja od gametskog ekvilibrijuma).

  13. Gametski disekvilibrijum gen A – aleli A i a, gen B – aleli B i b Gameti učestalosti odstupanje AB X1= p1q1 + D Ab X2= p1q2 - D aB X3= p2q1 - D ab X4= p2q2 + D X1(dob)= X1+D X2(dob) = X2-D X4(dob) = X4+D X3(dob) = X3-D Gameti u fazi spajanja Gameti u fazi razdvajanja

  14. D = X1(dob) – p1q1 • D = X1(dob)X4(dob) – X2(dob)X3(dob) • X1(dob)X4(dob) = X2(dob)X3(dob) ⇒nema GD • Maksimalna vrednost D = 0.25, kada su AB i ab jedini gameti u populaciji sa učestalostima 0.5. • Minimalna vrednost D = -0.25, kada su Ab i aB jedini hromozomi u populaciji sa učestalostima 0.5.

  15. Pri određenim učestalostima alela možemo odrediti maksimalni i minimalni D: Dmax = min (p1q2, p2q1) -“min” označava “manje od” Dmin = max (-p1q1, -p2q2) -“max” označava “veće od”

  16. Primer • 2 markera kod Drosophila Lokus 1: α-amilaza (Amyf, Amys) Lokus 2: paracentrična inverzija (NS, nonNS)

  17. Primer • D=X1(dob)X4(dob) – X2(dob)X3(dob) = = 898/1158 · 1/1158 – 122/1158 · 137/1158 = 0,7755 · 0,0009 – 0,1054 · 0,1183 = - 0,0018 Dmin, Dmax = ? Dmin = max (-p1q1, -p2q2) -p1q1 = -0,7873 ; -p2q2 = -0,0127 Dmin = -0,0127 Dmax = min (p1q2, p2q1) p1q2 = 0,0935 ; p2q1 = 0,1065 Dmax = 0,0935

  18. Koji faktori utiču na nivo GD u populaciji? 1. REKOMBINACIJE – smanjuju disekvilibrijum. - geni koji su blisko locirani na hromozomu pokazuju tendenciju da se vezano nasleđuju (manja je učestalost rekombinacija između njih).

  19. Rekombinacije • Koeficijent rekombinacije (R) ima vrednosti od 0 do 0,5. • R = 0,5 ⇒ geni su na različitim hromozomima • R < 0,1 ⇒ veliki gametski disekvilibrijum • Npr. kod ljudi je procenjeno da 1 milion bp odgovara učestalosti rekombinacije R=0,01 (1 centimorgan) • Gametski disekvilibrijum opada za faktor R svake generacije (teži ekvilibrijumu): Dt = Dt-1(1-R)

  20. Opadanje gametskog disekvilibrijuma (standardizovane vrednosti) kroz generacije i pri različitim vrednostima R ***(na slici je R označeno slovom c)

  21. Koji faktori utiču na nivo GD u populaciji? 2. EPISTAZA – epistatičke interakcije između gena povećavaju GD. Zašto? - određene kombinacije alela na različitim lokusima imaju veći fitnes; - selekcija favorizuje takve kombinacije; - postojaće tendencija da se one nepromenjene prenose u naredne generacije; - takve neslučajne kombinacije alela biće češće nego što se očekuje (imamo GD). Selekcija favorizuje mehanizme koji doprinose održavanju tih kombinacija (molekularna kontrola rekombinacija), inverzije, translokacije.

  22. Inverzije mogu dovesti u susedne položaje gene koji su u epistatičkim interakcijama u odnosu na fitnes (smanjuje se učestalost rekombinacija). • Translokacije mogu dovesti na isti hromozom gene koji su u epistatičkim interakcijama u odnosu na fitnes (smanjuje se učestalost rekombinacija). • Unutar samih inverzija i translokacijaje vrlo smanjena učestalost rekombinacija. • SUPERGEN – predstavlja jedan broj blisko lociranih gena koji determinišu slične ili vezane osobine (u epistatičkim interakcijama u odnosu na fitnes) i koji se ponašaju kao jedan gen u transmisiji kroz generacije.

  23. Kako se GD uočava na populacionom nivou? • Neke osobine se pojavljuju najčešće skupa. • Primer1 - Heterostilija kod Primula vulgaris: najviše su zastupljena 2 tipa cveta – dugačak tučak + niske antere i nizak tučak + visoke antere. Ranije se mislilo da se radi o 2 osobine determinisane jednim genom (plejotropija), ali se pokazalo da su tu 2 gena koja se ponašaju kao supergen: gen G (aleli G i g) i gen A (aleli A i a). Najčešći gameti su GA i ga. Genotip: ga/ga– visok žig + niske antere (recesivno), GA/- -nizak žig + visoke antere (dominantno) Selekcija održava GD jer druge varijante dovode do samooprašivanja i svih posledica inbridinga.

  24. Primer 2: fenomen Bejtsove mimikrije (model-imitator) – u populaciji imitatora čitave kombinacije osobina (obojenosti i morfologije) evoluiraju zajedno kako bi ličili na model vrstu; vezano nasleđivanje ovih kombinacija osobina favorizuje selekcija, jer to povećava verovatnoću preživljavanja. • Primer 3: kod jedne grupe skakavaca 25 gena određuje kriptičnu obojenost; kod vrste Paratettix taxanus čak 24 gena formira jedan supergen sa vrlo retkim rekombinacijama.

  25. Primer 4: kod Drosophila inverzije predstavljaju koadaptirane komplekse gena; kod nekih vrsta je inverzioni polimorfizam prisutan na svim hromozomima (D.subobscura, D.willistoni). • Primer 5: kod čoveka β-globinska familija gena – 12 polimorfnih mesta (212 = 4096 mogućih haplotipova), najčešće se javlja samo 9. Primer 7: izgled (dužina, oblik i obojenost) repa kod leptira roda Papilio– geni za ove kompleksne osobine se ponašaju kao supergen. Primer 6: izgled ljušture i pruga kod puža Cepea nemoralis – geni za ove kompleksne osobine se ponašaju kao supergen.

  26. Modeli gametskog ekvilibrijuma • Objašnjavaju pod kojim uslovima je moguć stabilan GD u nekoj populaciji, a obzirom na: - učestalosti alela na lokusima u disekvilibrijumu - stepena njihove vezanosti (učestalost rekombinacija) - stepena epistatičkih interakcija (koeficijent epistaze ε)

  27. Modeli LD-a • Uslovi: • ε> 0 mora postojati epistaza • R mora biti malo • d– fitnes duplog heterozigota Kritična vrednost je R< ε/4d • Učestalost rekombinacija može biti i dosta velika, ako je visok nivo epistaze, održavaće se GD. • Čak i pri retkim rekombinacijama, ukoliko odsustvuje epistaza, neće biti stabilan GD

  28. Zašto je LD važan za evoluciju? • Ako su lokusi A i B u disekvilibrijumu, evolucione promene na jednom lokusu (promene alelskih učestalosti) uticaće na promene na drugom lokusu. Npr. Fenomen genetičkog autostopiranja (engl. genetic hitchiking): učestalost jednog alela može rasti ukoliko je on asociran sa alelom na drugom lokusu kome učestalost raste zbog pozitivnog efekta na fitnes. Npr. Sudbina novih mutacija: nova mutacija je uvek u LD-u sa alelima drugih lokusa na hromozomu gde se desila. Ako je korisna, LD može usporiti povećanje učestalosti novog alela: - ako je vezana za štetne alele drugih lokusa (sve do rekombinacije) - ako je vezana za individualno korisne alele, ali je kombinacija loša.

  29. Zašto je LD važan za evoluciju?(uticaj LD na genetička opterećenja) • Epistatičke interakcije između gena i GD mogu doprineti održavanju genetičke varijabilnosti uz manje genetičkih opterećenja. • Geni koji se ponašaju kao supergen, biće i selektovani kao da je u pitanju jedan gen (više gena može biti polimorfno sa manje genetičke smrti nego da se segregiraju nezavisno).

  30. Uticaj GD na genetička opterećenja • Npr. Segregaciona opterećenja na 4 lokusa u GD; -4-struki heterozigot ima najveći fitnes AaBbCcDd; -selekcija će favorizovati čvrstu vezanost ovih gena; -najveća učestalost 2 tipa gameta AbCd i aBcD; -GD će smanjiti verovatnoću pojave homozigota koji su deo opterećenja; -eliminacija homozigota na sva 4 lokusa istovremeno doprinosi održavanju polimorfizma svih tih lokusa (genetička opterećenja su 4 puta manja nego da su ti geni nezavisni)

  31. Rekonstrukcija evolucione istorije gena i populacija • Primer: CCR5– gen za koreceptor za HIV na površini makrofaga i T ćelija (nakon vezivanja za CD4) • Mutacija (delecija) je dala alel CCR5-Δ32 (loss-of-function mutation); homozigoti ne mogu oboleti. • Zašto je ovaj alel prisutan samo u Evropi i to sa učestalošću od 10-20%? • Stephens et al. (1998) – analiza pomoću LD-a • 192 haplotipa iz Evrope analizirano. • Visok LD između CCR5-Δ32 i 2 lokusa GAAT i AFMB (mikrosatelitski, neutralni): 85% svih haplotipova imaju alel CCR5-Δ32 vezan sa alelom 197 na GAAT i 215 na AFMB.

  32. Primer - nastavak • Kako je nastao ovaj snažni LD? • Epistaza i selekcija nisu verovatni mehanizmi (GAAT i AFMB su neutralni) • Verovatan scenario: • mutacija u genu CCR5 u haplotipu CCR5+-197-215 u Evropi pre oko 700 godina (procena na osnovu stopa mutacija mikrosatelita i rekombinacija) • genetički drift eventualno utiče na povećanje učestalosti • selekcija favorizuje taj alel (selektivni pritisak je veliki – za samo 700 godina ogromno povećanje učestalosti) Selektivni pritisak su druge bolesti zabeležene kao velike epidemije u Evropi: bubonska kuga (14. vek, umrlo ¼ do ½ populacije), male boginje, myxoma (zečiji virus), i neki drugi kandidati. CCR5-Δ32 sprečava infekciju od strane ovih patogena i daje veći fitnes nosiocima u epidemijama.

  33. Primer - nastavak • Vrlo je zanimljiv jer govori o mladom evolucionom događaju. • Rekombinacije nisu uspele da u većoj meri rasture kombinaciju (mali broj generacija). • Moguća je precizna genealogija (praćenje porekla alela unazad) zbog velikog LD-a.

More Related