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Diabetes = Insulinmangel

Diabetes = Insulinmangel. Insulin macht die Zellmembran durchgängig für Glucose. Akute Auswirkungen: Blutglucose steigt Nüchternwert normal 90-120 mg/dl (5-7 mmol/L) im Kapillarblut; darüber Diabetiker (nach WHO-Definition) Besser: oraler Belastungstest mit 75 g Glucose

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Diabetes = Insulinmangel

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Presentation Transcript

  1. Diabetes = Insulinmangel Insulin macht die Zellmembran durchgängig für Glucose Akute Auswirkungen: • Blutglucose steigt • Nüchternwert normal 90-120 mg/dl (5-7 mmol/L) im Kapillarblut; darüber Diabetiker (nach WHO-Definition) • Besser: oraler Belastungstest mit 75 g Glucose nach 2 h >200 mg/dl (11 mmol/L): Diabetiker (WHO) 140-200 eingeschränkte Glucosetoleranz • Polyurie, Polydipsie • Versuch der Reparatur • Erhöhte Gluconeogenese • Hohe Glucosekonzentration als Versuch, genügend Glucose in die Zellen zu bekommen • Störung des Citratzyklus: Mangel an Brenztraubensäure führt zu Anhäufung von Acetat  Acetonämie (Uhu-Geruch), Acidose

  2. Diabetes: Typen • Typ 1 = juveniler Diabetes • Insulin produzierende B-Zellen des Pankreas sterben völlig ab • A: immunologisch vermittelt • B: idiopathisch • Typ 2 = “Altersdiabetes“ • Zunehmende Einschränkung der Insulinproduktion • periphere Insulintoleranz • Häufig adipöse Patienten • Typ 2a: normal oder untergewichtig (10-20%) • Typ 2b: übergewichtig (80-90%) • Keine Ketoacidose

  3. Manifestationsfördernde Faktoren des Typ-2-Diabetes Außerdem • Alkohol • Pankreatitis • Fettleibigkeit • Leberzirrhose • Iatrogener Diabetes • Corticosteroide • Thiazid-Präparate • Ovulationshemmer • Schwangerschaft • Endokrine Erkrankungen • Fettsucht • Ernährung • Überernährung • Mangel an ballaststoffhaltiger Kost • Alter • Diabetes-Morbidität nimmt zu • Glucose-Toleranz nimmt ab • Lebensweise • Stress • Infektionen • Operationen • Akut bedrohliche Zustände • Mangel an Bewegung

  4. Gesteigerte Nahrungszufuhr Bewegungsmangel Genetische Faktoren Muskuläre Insulinresistenz Hyperinsulinismus Typ-2-Diabetes Dyslipoproteinämie Hypertonie hohe genetische Penetranz: ein Elternteil... 50% beide Eltern... 70% der Kinder bekommen auch Typ-2-Diabetes Risikogene ?? früher bei Unterversorgung mit Nahrung ein Vorteil? heute bei Überversorgung eine Krankheit? Stammfettsucht Apfelform waist to hip ratio (Taille/Hüfte) androide Fettsucht

  5. Hypo-, Normo- und Hyperinsulinämie in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes späte Phase frühe Phase Insulinsekretion Glucose Insulinsekretion IGT MS fTyp2 N sTyp2 Insulinsekretion Normal Metabolisches Syndrom IGT = gestörte Glucosetoleranz fTyp2 = früher Typ-2-Diabetes sTyp2 = später Typ-2-Diabetes

  6. Spätschäden bei Diabetes (1) Hauptursache: Glykosylierung von Strukturproteinen  Mikroangiopathie  Verdickung der Basalmembran kleiner und kleinster Gefäße praktisch überall, aber bes. in Niere und peripheren Nerven Nachweis: Erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin Hb A1c (normal 7% sollte bei eingestelltem Diabetiker unter 10% liegen Wichtigste Auswirkungen: • Nephropathie • 30-50% aller Dialysepatienten sind Diabetiker • Hockdrucktherapie, reduzierte Eiweißzufuhr • Retinopathie • Typ I: nach 20 Jahren fast bei jedem; Typ II: 20% haben schon bei Diagnose Photokoagulation

  7. 0 - 4 5 - 9 10 - 14 15 - 19 20 - 24 25 - 29 Prävalenz der Retinopathie in Abhängigkeit von der Diabetesdauer Retinopathie (%) 100 Manifestationsalter (Jahre) 80 60 40 20 0 9 14 19 24 >24 Diabetesdauer (Jahre)

  8. Spätschäden bei Diabetes (2) • Polyneuropathie • peripher sensomotorisch (Schmerzen, Parästhesien, Taubheit) • autonom (Tachykardie, Hypotonie, Übelkeit etc, Miktions-, Erektionsschwäche, Osteoarthropathien) • verminderte Wahrnehmung und Gegenregulation der Hypoglykämie • Herz, arterielle Verschlusskrankheit • Angina pectoris, Infarkt, Schlaganfall, Ischämien (neben Neuropathie und Hochdruck auch durch Makroangiopathie), erhöhte Thromboseneigung • Dyslipoproteinämie • Hypertriglyceridämie, Cholesterin: LDL , HDL • Hypoglykämien • dreifach erhöhtes Risiko beim Versuch normoglykämischer Einstellung • Erhöhtes Krebsrisiko ?

  9. Speciesunterschiede: früher häufige Ursache für allergi- sche Reaktionen

  10. Im Jahr 2000 wurden 1,35 von 5,35 Millionen Diabetikern in Deutschland mit Insulin behandelt Anzahl Diabetiker weltweit: 2000 18 Mio Typ 1 157 Mio Typ 2 Prognose für 2010 23 Mio Typ 1 215 Mio Typ 2

  11. Wirkung von Insulin auf die Galaktoseverteilung in nephrektomierten, pankreatektomierten und eviszerierten Hunden 500 400 300 ohne Insulin 200 100 0 0 1 2 3 Stunden

  12. Insulin Insulinrezeptor Internalisierung führt zur Verminderung der Rezeptoren (Down regulation) Protein-Phosphorylierung Glykogenaufbau  (Leber, Muskel) Proteinsynthese Fettsynthese  Triglyceridsynthese (Fettzellen) Zellstoffwechsel Glucosetransporter Glucose

  13. Schnell wirkende Insuline (reguläres I., Normal-I., Alt-I.) ½ Std. 2-3 Std. 5-8 Std. Lis-Pro-Insulin ¼ Std. ¾ Std. 3-4 Std. Intermediär wirkende Insuline (NPH-I., Semilente-I., Surfen-I.) 1 Std. 4-8 Std. 12-18 Std. HOE 901 (Insulin Glargine) gleichmäßige Blutzuckersenkung über 24 Std. Lang wirkende Insuline (Ultra-lente-I., Long-I., Ultratard-I.) 2-3 Std. 7-24 Std. 28-34 Std. Insulinpräparationen Präparate-Typen Wirkung nach subkutaner Injektion: beginnt in ist ausge-prägt in klingt ab nach

  14. Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie 90 80 Gegenregulation 70 Autonome Symptome 60 Blutglucose (mg/dl) 50 40 30 20 10 0

  15. Hypoglykämie (1) • Autonome Symptome • Schwitzen • Zittern • Herzklopfen • Blässe • Hunger • Nervosität/Angst

  16. Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie 90 80 Gegenregulation 70 Autonome Symptome 60 Blutglucose (mg/dl) Neuroglukopenische Symptome 50 40 30 20 10 0

  17. Hypoglykämie (2) • Neuroglukopenische Symptome • verminderte intellektuelle Funktionen • visuelle Störungen • Wortfindungs-/Artikulationsstörungen • Schwindel • Schläfrigkeit • Stimmungsschwankungen

  18. Physiologie der Gegenregulation bei Hypoglykämie 90 80 Gegenregulation 70 Autonome Symptome 60 Blutglucose (mg/dl) Neuroglukopenische Symptome 50 Lethargie 40 Koma 30 Konvulsion 20 Permanente Schäden, Tod 10 0

  19. Therapie der leichten Hypoglykämie Einnahme von 15-20 g rasch verwertbarer Kohlenhydrate 10 g Zucker sind enthalten in: • 3-4 Traubenzuckertabletten • 3-4 Würfelzucker (à 4 g) • 1 dl Fruchtsaft, Cola etc • 2-3 gedörrten Aprikosen • 15 g Rosinen (ca. 40 Stück)

  20. Glukose Karotten Corn-flakes Honig Kartoffelbrei AUC (0-2 h) = Referenz (100%) Zwieback Trauben Bananen Zucker; Reis; gekochte Kartoffeln; Mais; Haferflocken Teigwaren Orangen Äpfel; Joghurt; Speiseeis; Milch Erbsen; Bohnen Vorteilhaft wegen tiefem glykämischen Index Linsen; Gerste; Schokolade; Grapefruit Fruktose Erdnüsse Glykämischer Index von Nahrungsmitteln 130 115 100% Weißbrot; Schwarzbrot 85 70 55 40 25

  21. Tolbutamid Carbutamid 1969 3,5 9 Glibenclamid Spätphase: 20 Glipizid 5 7 1-3 5-8 1995 Glimepirid Orale Antidiabetika: Sulfonylharnstoffpräparate 1. Generation 2. Generation mg pro Tablette HWZ (h) 3. Generation 1956 5,7 500- 1000 genetisch variabel: 2,5-15,5 1955 500 36

  22. Nährstoff (Glucose) Substrat Insulin- synthese Citratzyklus NAD(P)H Granulum Atemkette ATP Exocytose K+ K+ Ca++ Insulin Ca++ B-Zelle Tolbutamid u.a. Hemmung des K+-Ausstroms   Weitere “indirekte” Wirkungen: Senkung der basalen Insulinsekretion, Erhöhung der Rezeptor-zahl auf der Oberfläche, etc.

  23. Dualer Wirkungsmechanismus: Stimulation der Glucose-aufnahme in der Peripherie... Glucosetransporter 

  24. Repaglinide • kein Sulfonylharnstoffderivat • wirkt auch am Kalium-Kanal der B-Zellen • Vorteile • keine Hemmung der Proteinsynthese (also auch nicht der Insulinproduktion • keine kontinuierliche Insulinfreisetzung (ohne Glucose-Reiz) • kaum Hypoglykämien A4

  25. Alpha-Glucosidase-Hemmer • Acarbose • modifiziertes Tetrasaccharid • bindet 15 000-fach stärker als Saccharose an die -Glucosidase • reversible, kompetitive Hemmung • verzögerte postprandiale Glucoseresorption • unvollständige Zuckerresorption führt zu Nebenwirkungen • Vorteile (Acarbose) • Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie • Abschwächung der Insulinresistenz • Keine Hypoglykämiegefahr • Keine Nebenwirkungen außer am Gastrointestinaltrakt • Praktisch keine Kontraindikationen • Nachteile (Acarbose) • Frühes Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen bei zu hoher Dosierung (Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich)

  26. Biguanide • Metformin (Phenformin, Buformin vom Markt wegen Lactacidosegefahr) • hemmt ATP-Generation in den Mitochondrien • energieabhängig Glucoseresorption im Dünndarm gehemmt • verzögerte postprandiale Glucoseresorption • auch starke Hemmung der Glucosefreisetzung in der Leber • Förderung der Glucoseaufnahme in der Peripherie mit Erhöhung der Glucosetransporter • Vorteile (Metformin) • Blutzuckersenkung ohne Hyperinsulinämie • Abschwächung der Insulinresistenz • Keine Hypoglykämiegefahr • Günstiger Effekt auf Fettstoffwechsel (Senkung der Triglyceride) • Anorexigener Effekt hilft weitere Gewichtszunahme zu verhindern • Angioprotektive Effekte • Praktisch keine Lactacidose-Gefahr, wenn Kontraindikationen berücksichtigt • Nachteile (Metformin) • Kontraindikationen (Niereninsuffizienz, hohes Lebensalter, anoxische Zustände) • Bei höherer Dosierung häufig gastrointestinaler Nebenwirkungen (Dosisreduktion bis Absetzen erforderlich • Lactacidose bei totaler Missachtung der Kontraindikationen (Niereninsuffizienz!)

  27. Glitazone • Thiazolidindione • Troglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon • Insulin-Sensitizer: Verbesserung der muskulären Insulinresistenz (Mechanismus ???) • auch antioxidativ (Wirkung gegen Gefäß- und Nierenschäden ?) • gute Verträglichkeit • besonders geeignet für Kombinationstherapie... Senkung der Nebenwirkung anderer oraler Diabetika, verringerter Insulinbedarf

  28. Wirkorte der oralen Therapie bei Typ-2-Diabetes • Pankreas (Insulinsekretion)Sulfonylharnstoffe Repaglinide Nateglinide • Leber (Glucoseproduktion) Metformin Glitazone • Muskel (Periphere Glucoseaufnahme)Metformin Glitazone • Fettgewebe (Periphere Glucoseaufnahme)Metformin Glitazone • Magen/Darm (Glucoseresorption)alpha- Glucosidaseinhibitoren

  29. Stufenschema der Differentialtherapie bei Typ-2-Diabetes mit Übergewicht* Kombinations-Therapie: Insulin plus orale Anti- diabetika + Diät Insulin allein + Diät Orale Kombinations-Therapie + Diät Orale Mono-Therapie + Diät Diät allein Ernährungs-/ Bewegungs-therapie zunehmende Insulinresistenz und nachlassende Insulinsekretion *Bei Typ-2-Diabetes mit Unter- oder Normalgewicht frühzeitige Insulintherapie Die späteren Therapiestufen kommen bei vielen Patienten von Anfang an zum Einsatz, weil die Diagnose „Typ-2-Diabetes“ oft um viele Jahre verspätet gestellt wird und die Kapazität der Insulinsekretion schon weitgehend eingeschränkt ist.

  30. Prävalenz vor Diät Einfluss einer Gewichtsabnahmeum 30 () bzw. 21 () kg* • Hypertonie (RR >140/90) 41% • RR normalisiert, keine Pharmaka 71% • RR normalisiert, weiterhin Pharmaka 12% • RR weiterhin erhöht 17% • Hypercholesterinämie (>250 mg/dl) 41% • normalisiert 73% • erniedrigt 27% • Hypertriglyceridämie (>250 mg/dl) 41% • normalisiert 77% • erniedrigt 23% • Diabetes mellitus (Blutglucose >140 mg/dl) 8% • Orale Antidiabetika abgesetzt 100% • Insulintherapie abgesetzt 87% • Insulindosis reduziert 10% *Morbid Adipöse erhielten 14 Wochen eine Formeldiät mit 420 kcal/d

  31. Ende

  32. SUs = Sulfonylharnstoffderivate

  33. schnellere, und weniger lang anhaltende Wirkung auf den Glucosereiz als bei SUs der 1. und 2. Generation... geringe Gefahr von Hypoglykämien

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