Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

1. Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Yenidoğan Yoğun Bakım Servisi Olgu Sunumu 7 Mayıs 2013

2. Dr. Ayla Günlemez Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Neonatoloji Bilim Dalı “45 DAKİKALIK BİR YAŞAM…”

3. 28 yaşındaki gebe, 34. gebelik haftasında “hidrops fetalis ve konjenital kalp hastalığı” tanısı ile doğum öncesi bölümümüze danışıldı.

4. Öykü • Annenin 3. gebeliği • 1. gebelik: Düşük • 2. gebelik: Adapazarı Devlet hastanesinde zamanında C/S ile 3700 g erkek bebek doğmuş. Doğumdan sonra yoğunbakıma alınmış ve 2. saatinde ölmüş. İstanbul Üniversitesinde otopsi yapılmış. Konjenital kalp hastalığı olduğu söylenmiş. • 3. gebelik: Hastamız • Anne KG: A Rh(+) • Anne ve baba hala-dayı çocukları

5. Bu gebelik izleminde • 32. gebelik haftasında hastanemiz KDK ‘ne başvuru • Faktör 5 Leiden mutasyon +/- Aspirin • Fetal USG: ASD ?

6. Fetal EKO • 32. gebelik haftasında (Pediatrik Kardiyoloji BD) • Sol ve sağ ventrikülde hipertrofi • Triküspit yetmezliği • Artmış sağ ventrikül basıncı • Aortik ark anomalisi • 34. gebelik haftasında: fetal distress • Kalp kontraksiyonları düzensiz • Sağ atriyum geniş, septumda geniş anevrizma • Aortik ark düzensiz ve tortiyöz görünümde • Toraksda minimal effüzyon mevcut • Perikardial effüzyon yok İZLEM DOĞUM KARARI

7. Doğum Salonu • Hidropsfetalis tanısı nedeniyle doğum salonunda • O Rh(-) ES • Göbek kateteri • Pararasentez hazırlığı ile doğuma girildi • Solunumu olmayan, bradikardik, hipotonik bebek entübe edildi ve PPV uygulandı • Apgar skoru • 1. dakika 3 • 5. dakika 5 Plesanta normal Hasta entübe olarak yoğunbakıma alındı.

8. Fizik Muayene • DA: 2450 g (%75-90) • Boy: 48cm (% 75-90) • BÇ:34 cm (%90) • SPO2: %98 (FO2:%30) • Hipotonik • Spontan solunum yok • Oksipital bölgede deri sarkık, çok sayıda kemik parçacıkları ele geliyor, içi sıvı dolu hissediliyor • Sağ ön kolda cilt altında kemik dokusu sertliğinde şişlik • Gingivalar hipertrofik • İngüinal herni • Gözkapakları dışında ciltte ödem yok

9. Göz kapakları ödemli Gözler şiş, skleralar ödemli, kornea bulanık Belirgin dismorfik özellik yok

10. SOL subkonjunktivalhemoraji Sağ gözde propitozis

11. Branül takılan yerde deride açılma. Deri frajil Deri gevşek ve katlantılı

12. Hasta düşük basınçlarla ventilatöre bağlandı • Oksijen satürasyonları yükseldi • Yatışının 20. dakikasında siyanozu, cilt altı yaygın amfizem ve pnomotoraks gelişti • Göğüs tüpü takılan hasta resüsitasyona yanıt vermedi ve ex oldu. • EKO yapılamadı

14. Soygeçmiş Babanın amca oğlu yine akrabasıyla evli Doğar doğmaz ölen 5-6 çocuk Yaşayan 6 çocuğu olduğu söyleniyor. Ayrıntı bilinmiyor.

15. Akraba Yenidoğan ölümü Düşük Düşük

16. ÖZET Öyküde muayenede 34. haftalık AGA erkek bebek Apgar 1 ve 5. dk: 3/5 Hipotonik Spontan solunum yok Oksipital parçalı kırık, deri sarkık ve içi sıvı dolu Sağ ön kolda cilt altında kemik dokusu sertliğinde şişlik Sağ gözde propitozis Sol gözde subkonjunktival kanama Gingivalar hipertrofik İngüinal herni Gözkapakları dışında ciltte ödem yok Deri katlantıları Deri frajil 45. dakikada çok ağır pnomotoraks, cilt altı amfizem ile ex. • 32-34. GH. Fetal EKO • Biventriküler hipertrofi, Sağ atrium geniş • Aortik ark geniş- dilate • Minimal plevral effüzyon • Anne- baba: Akraba evliliği • 1. gebelik düşük • 2. gebelik: Term AGA doğan erkek bebek, yaşamın 2. saatinde ex, konjenital kalp hastalığı, Nonimmün HF • Anne-babanın kuzenlerinde 5 tane doğup ölen bebek

17. ÖN TANI ?

18. Pubmed taraması: Congenital skull fracture , skin fragility

19. 33 haftalık preterm bebek, DA: 1950 g • Konjenital nontravmatik multipl kafakemiği kırığı • Doğumda entübasyon ihtiyacı • Gözlerde şişlik • Göz kapaklarında ödem • Deri katlantıları • Umblikal ve ingüinal herni • Subgaleal hematom, ödem • ADAMTS2 geninde COL1A2 homozigot mutasyon

21. Tanıya yönelik plan • Hastamıza postmortem direk grafi ve MR • Bir önceki bebeğin ayrıntılı otopsi raporu • Sitogenetik inceleme • DNA izolasyonu • Postmortem genetik konsültasyon • Otopsi

22. Postmortem Direk grafiler

23. Dilate tortiyöz aorta • Torasik ve abdominal aorta dilate, tortiyöz • Trunkus brakiosefalikus geniş • Kotlarda fraktür ve kostokondral • eklemlerde raşitik rozary görünümü • Bilateral hemopnomotoraks • Sağ ulnada fraktür

24. POSTMORTEM MR Sağ göz ekzoftalmık, Sağ gözde lens sublukse Oksipital kemikte multipl fraktür

25. 1. Bebeğin postmortem incelemesi 2008, İstanbul Üniversitesi, Prenatal Tanı Merkezi Genetik Konsültasyon: • DA: 3700 g • Fasiyal dismorfizm yok • Hidrops fetalis • Kromozom 46 XY Otopsi • Hafif orta derecede hidrops fetalis • Hipoplastik sağ kalp • Sol ventrikül hipertrofik

26. Postmortem genetik konsültasyon İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Genetik BD), (Ön Tanımız: Konnektif doku hastalığı, Ehler Danlos Tip VII ??) • Belirgin dismorfik yüz özelliği yok • Direk grafiler: Kranium kemiklerinde ossifikasyon azlığı • Sağ ulnada kırık ve kallus oluşumu • Kotlarda tespih dizisi (raşitizm benzeri) • Karyotip: 46 XY • Nonimmünhidrops fetalis ( Tekrarlama riski %25) • Konjenital kalp hastalığı ve/veya hipofosfatazya infantil tipe sekonder düşünüldü • Ehler Danlos açısından • Dizlerde dirseklerde ve MCF eklemlerde hafifhiperekstansibilite, ekstremitelerde deri bolluğu, ağız bulguları, ingüinal herni dışında benzerlik saptanmadı. • Babygramdaki bulgular Ehler Danlos sendromunu desteklemez özelliktedir.

27. OMIM EHLERS-DANLOS SYNDROME, TYPE VII, AUTOSOMAL RECESSIVE Skeletal - Jointlaxity, marked Osteopenia LimbsShortlimbs HandsShortfingers FeetShorttoes Skin, Nails, Hair Skin Skin fragility Easybruisability Soft, doughy skin Sagging, redundant skin Normal woundhealing ElectronMicroscopyCollagenfibrilsshowhieroglyphicpattern HairHirsutism, mild NeurologicCentralNervousSystemDelayed motor milestones PrenatalManifestationsDeliveryPrematurerupture of membranes Prematuredelivery Miscellaneous - Internal organ rupturemayoccur MolecularBasis - Causedbymutations in theprocollagen I N-proteinase gene (ADAMTS2, 604539.0001) • CATEGORY SUBCATEGORY FEATURES • Inheritance - Autosomal recessive • Growth Height Short stature • Head and Neck Head Large anterior fontanel • Delayed closure anterior fontanel • Face Micrognathia • Recurrent mandibular subluxations • Eyes Blue sclerae • Epicanthal folds • Blepharochalasis • Downslanting palpebral fissures • Puffy eyelids • Myopia • Mouth Frontal open bite • Gingival hyperplasia • Gingival hyperkeratosis • Gingival bleeding • Excessive buccal mucosa • Prominent lips • Teeth Hypodontia • Tooth discoloration • Deciduous molars show abnormal morphology • Deciduous dentition shows enamel attrition • Respiratory Lung Neonatal pneumothorax • Abdomen External Features Umbilical hernia • Genitourinary External Genitalia (Male) Inguinal hernia

28. ALP enzimini kodlayan gende mutasyon • Serum ALP düşük • Azalmış göğüs kafesi hacmi • Akciğerlerde hipoplazi • Solunum güçlüğü • Distal ekstremitelerde kısalık ve kavislenme • Yumşak kafatası • Hastamızda ALP düzeyi bakılamadı

29. Postmortem otopsi Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji AD Makroskopi • Tüm vücut derisinde gevşeklik ve frajilite • Baş derisi şekilsiz, sarkık, içi sıvı dolu • Göz çevresi ödemli • Toraks açıklığında kanlı sıvı Mikroskopi • Göbek kordonu, aorta ve derinin kollojen liflerinde düzensiz yapı • Gingivada squamoz epitelde keratinizasyon

30. Konnektif doku hastalığını ısrarla düşünüyoruz

31. Konnektif doku hastalığı için genetik inceleme • Ulrike Schwarze, Washington Üniversitesi, Patoloji • Fibulin gen mutasyonları: Negatif

32. Ulrike Schwarze, Washington Üniversitesi, Patoloji • 10 ay sonra • The pictures you sent in the past (along with very detailed information) were the reason why I never stopped thinking about this very sad case. What struck me was the GENERALIZED EXTREME connective tissue weakness: loose/sagging skin (I have never seen such an extreme picture), arterial aneurysms and tortuosity, hernias, skin fragility, edema, pneumothorax, etc. The defect had to be in a gene/protein that is widely expressed and absolutely essential for survival.

33. Konnektif doku hastalığı için genetik inceleme • Lysyl Oxidase geninde insanda ilk kez gösterilen homozigot mutasyon saptandı • Anne ve baba heterozigot

34. Lysyl Oxidase kollojen ve elastin arasında çapraz bağlantıları sağlayan ekstrasellüler bir bakır enzimidir. • Çapraz bağlantılar mekanik stabilite için şartttır ve elastinin elastisitesini sağlar. • Kollojen ve elastin ektrasellüler matrixin ana komponenti olup, organizasyonundaki sorunlar pek çok dokuyu etkiler ve konnektif doku hastalığına neden olur • LOX’un 5 alt enzimi tanımlanmış (LOX, LOX1-4)

36. Vasküler hücrelerde LOX regülasyonu

37. Kollojen – Elastin ve LOX

38. A link between LOX disturbance and disease has been reported in fibrotic processes, connective tissue disorders, neurodegenerative pathologies, tumor progression and metastasis and cardiovascular diseases, making it an attractive pharmacological target. Drug News Perspect 2008, 21(4): 218

39. Perinatal ölüm • Torasik aortada anevrizma

40. Endotelial hücrelerde disorganize, parçalanmış elastin fiberleri

42. Diyafragmatik rüptür

44. Prenatal tanı imkanı • LOX mutasyon incelemesi ile amniosentez veya kordosentezle prenatal tanı imkanı sağlandı • Anne troid papiller CA- tedavi oldu, Tedavi bitiminin 6. ayında gebelik • Prenatal tanı için amniosentez planlanırken, 10 haftada fetal kalp atımları alınamadığı için küretaj yapıldı

45. PCR product: LOX [x4S/i4Aseq] 1 2 3 4 5 6 7 8 138 70,68 Our lab ID 11-00227 11-00228 11-00229 12-00505 11-02255 12-00505 1 healthy control, no digest 2  healthy control cut with enzyme HpyCH4IV (xHpyCH4IV) 3  father Söylemez xHpyCH4IV 4  mother Söylemez xHpyCH4IV 5  baby (specimen received 2/10/2011) xHpyCH4IV 6  product of conception (specimen received 3/2/2012) xHpyCH4IV 7  baby 2008 (paraffin block received 12/28/2011) xHpyCH4IV 8  product of conception (specimen received 3/2/2012) xHpyCH4IV (= duplicate of lane 6)