Résultats de la transplantation cardiaque

1. Résultats de la transplantation cardiaque Thierry Bourguignon CHU Trousseau, Tours Mars 2010

2. Contexte international J Heart Lung Transplant 2009;28:989-1049

3. Contextenational Evolution du nombre de greffes cardiaques depuis 1991 (agence de la biomédecine) 360 greffes cardiaques en 2008 66 patients décédés sur liste d’attente 3,1 mois de durée médiane d’attente pour la cohorte 2007-2008

4. Caractéristiques receveur • Indications • Degré d’urgence : 50% en SU type 1 • Age moyen : 51,1 ans • Sexe 77% H BMI = 26kg/m2 • Temps d’ischémie 2,8h • Assistance préop : hospitalisé 45% inotropes IV 45% LVAD 19% RVAD 3% BCPIA 7% ECMO 1% 1982-2008, ISHLT

5. Résultats à très court terme (< 30 jours) • Mortalité dans les 30 jours = 7% (Cardiac Transplant Research Database 1990-1999) • Particularités du postop immédiat : - dénervation baisse de la Fc intérêt d’un chronotrope+ - ischémie myocardique baisse de contractilité intérêt d’un inotrope+ ±pacing - risque d’IVD (HTAP préexistante ? VC pulmonaire secondaire à la CEC, à la Protamine ?) • Complications : • Dysfonction primaire du greffon • Rejet hyperaigu/aigu • Syndrome défaillance multiviscérale • Insuffisance cardiaque droite

6. ADULT HEART TRANSPLANT RECIPIENTS: Cause of Death (Deaths: January 1992 - June 2008) J Heart Lung Transplant 2009;28:989-1049

7. Résultats à court terme 1m-1an J Heart Lung Transplant 2009;28:989-1049 Survie à 1 an = 74% (agence de la biomédecine)

8. Rejet • Définition : évènement clinique (asthénie, dyspnée, fièvre, dépression…) + biopsie endomyocardique montrant un infiltrat cellulaire Kirklin JK, JACC 1988;11:917. • Rejet hyperaigu : Ac préexistant du receveur, spécifique du donneur Fixation sur l’endothélium, activation du complément thrombose Dans les minutes à quelques heures après la transplantation Prévention par le crossmatch lymphocytaire prospectif

9. Rejet aigu • Cellulaire : le plus courant (50% des greffés), pic d’incidence M1 et M2 nécrose du parenchyme; infiltrat Ly+Mcy périvasculaire lyse cellulaire fait intervenir LT8 et Mphages • Humoral ou vasculaire : nécrose des cellules des vaisseaux IgG dirigées contre les Ag du CMH Diagnostic : - clinique non spécifique (asthénie, fièvre, troubles digestifs, IVG, IVD, palpitations, syncope…) - ECG : TR auriculaires, axe droit,  des indices de Shumway - ETT: HVG,  FEVG - biopsie endomyoc 1x/semaine les 6 premières semaines puis 1x/ 4 mois

10. Biopsie endomyocardique • En ambulatoire, sous AL • Ponction VJI droite • Biotome guidé jusque dans VD, contrôle scopie • Prélèvement 3 à 5 fragments dans différentes zones du VD • Étude histologique : ISHLT grading system, révisé en 2004 • Rejet cellulaire aigu Grade 0R Pas de rejet cellulaire Grade 1R, minime Infiltrat interstitiel et/ou périvasculaire avec un seul foyer de myocytes lésés Grade 2R, moyen Deux ou plus foyers d’infiltrats associés à des lésions de myocytes Grade 3R, sévère Infiltrat diffus avec des lésions de myocytes multifocales ± oedème, ± extravasation d’hématies ± vascularite • Rejet humoral aigu AMR 0 Pas de rejet humoral AMR 1 Immunofluorescence ou Immunopéroxydase positive pour CD68 et/ou C4d

11. 0R 2R AMR1 1R AMR1 3R

12. Survie en l’absence d’un premier rejet aigu Répartition des premiers rejets en fonction du délai postopératoire Kirklin, Barratt-Boyes, Cardiac Surgery vol2 Pic d’incidence à 2 semaines 5 ans après la transplantation, plus de 80% des patients ont eu au moins 1 rejet aigu Diminution progressive du risque : tolérance immunitaire? Facteurs de risque de rejet : - atcd de rejet - nb de mismatch HLA - séro CMV+ - atcd d’infection - jeune âge receveur, sexe F Kubo, J Heart Lung Transplant 1995 Kobashigawa, JHLT 1993

13. Rejet cellulaire aigu : traitement • Préventif : à vie, pour tous les transplantés trithérapie = ciclosporine + corticoïdes + mycophenolate mofetil ± induction postop par Ac antithymocytaires polyclonaux ou IgG monoclonales antiCD3 (OKT3) ± Ac monoclonaux anti IL2 (basiliximab) si risque infectieux +++ ± Tacrolimus en remplacement de la ciclosporine • Curatif : dépend du grade histologique (sans l’attendre si critères de sévérité) - 1R première année :  dose Solupred 1mg/kg/J pdt 5j après première année : pas de Tt sauf si dysfct ventriculaire - 2R et 3R Solumedrol 15mg/kg/j pdt 3j ± Ac antithymocytaires polyclonaux (Thymoglobuline) ou Ac monoclonaux anti IL2 (basiliximab) Efficacité jugée sur la clinique et régression des lésions histologiques (biopsie de contrôle) Place des nouveaux traitements ? Everolimus + corticoïdes + moindre dose de ciclosporine

14. Rejet humoral aigu : traitement • Débuter d’emblée l’association SOLUMEDROL-THYMOGLOBULINE • En cas de positivité des anticorps anti-HLA, on peut discuter la mise en route de plasmaphérèses. • Surveiller la négativation des anticorps anti-HLA sous traitement. Il est possible d’envisager aussi un traitement par les anticorps anti-CD20 : RITUXIMAB. Surveiller la numération lymphocytaire.

15. Infections • Fréquentes, potentiellement graves, germes opportunistes • bactériémies>septicémies>pneumopathies>infections urinaires>médiastinites • Bactéries (Nocardia, Légionelles, CG+, BGN), virus (CMV, HSV), parasites (pneumocystis), champignons (Aspergillus, Candida) • Facteurs favorisants : terrain (sujet âgé, dénutri, IC majeure préop) ventilation assistée prolongée immunosuppression reprise chirurgicale infections du donneur (CMV, toxoplasmose..) Fischer, Infect Dis Clin North Am 1996 • Prévention systématique de la pneumocystose par Bactrim les premiers mois postopératoires ; prophylaxie CMV et HSV si nécessaire

16. Facteurs de risque de mortalité à 1 an J Heart Lung Transplant 2009;28:989-1049

17. Résultats à moyen terme 1-5ans J Heart Lung Transplant 2009;28:989-1049 Survie à 5 ans = 66% (agence de la biomédecine)

18. Rejet chronique (maladie coronaire du greffon) • 60% des retransplantations cardiaques • Lésions coronaires visibles à la coro : 10% des transplantés à 1 an • 50% des transplantés à 5 ans Gallo, JHLT 1997 • Histo : hyperplasie concentrique de l’intima, prolifération des CML • Diagnostic : clinique atypique (cœur dénervé) ICC, TR, IDM silencieux… • Echo Dobu • Coro lésions type A : sténoses des 1/3 proximal et moyen (athérosclérose) • lésions type B : sténoses 1/3 distal +++ (hyperplasie des CML) • Facteurs de risque : mismatch HLA, Ac antiHLA, ATCD de rejet • hyperlipidémie • séro CMV+ Mehra, JACC 1997 • âge élevé du receveur McGiffin, JTCS 1995 • Traitement : diltiazem, pravastatine, simvastatine? • angioplastie plus souvent que PAC • retransplantation cardiaque

19. Tumeurs malignes • 1 à 2% des transplantés/an • Facteurs de risque : niveau d’immunosuppression • infection EBV, HSV, VHB, VHC • âge du receveur Walker, JHLT 1995 • 50% de cancers cutanés (CSC, CBC, mélanomes, Kaposi) • 30% de lymphomes • 20% autres : bronchiques, génito-urinaires, digestifs J Heart Lung Transplant 2009;28:989-1049

20. Résultats à long terme 5-10 ans J Heart Lung Transplant 2009;28:989-1049 Survie à 10 ans = 53% (agence de la biomédecine)

21. Insuffisance rénale • IRA fréquente en postop immédiat ; IRCT pour 5-10% des transplantés à 10 ans • Cause multifactorielle : ciclosporine (DFG par VC artériole afférente + toxicité tubules) bas débit, infection, autres médicaments… • Traitement : mesures préventives (ciclosporinémie, volémie, HTA, néphrotoxiques) hémodialyse, transplantation rénale J Heart Lung Transplant 2009;28:989-1049

22. HTA • Concerne 2/3 des transplantés 70 à 90% des patients traités par ciclosporine 30 à 50% des patients traités par Tacrolimus • Facteurs favorisants : ciclosporine dénervation cardiaque (perte des mécanismes régulateurs) • Traitement : souvent plurithérapie IEC (mais association avec ciclosporine favorise HK+) ICa2+ (mais  métabolisme de la ciclosporine et risque surdosage) Dyslipidémie Intolérance au glucose Ostéoporose

23. Facteurs de risque de mortalité à 10 ans J Heart Lung Transplant 2009;28:989-1049

24. Résultats à très long terme >10 ans • Survie à 15 ans = 37% • Médiane de survie = 133 mois Agence de biomédecine, 1996-2006 • Facteurs associés à une survie supérieure à 10 ans : • Jeune âge du receveur • Courte durée d’évolution de la maladie avant la transplantation • Absence d’infection postopératoire à CMV • FE conservée à 12 mois postopératoires DeCampli, JTCS 1995

25. Résultats fonctionnels • NYHA • Qualité de vie quand  âge du receveur, nb de comorbidités, nb d’effets secondaires chute capillaire, faciès cortisonique, baisse de libido Barr, JHLT 2003 90% des transplantés n’ont pas de limitation d’activité à 5 ans 1/3 des transplantés retrouve une activité professionnelle Meister, JHT 1986

26. Receveurs de plus de 60 ans • Pas de consensus pour limite d’âge supérieure (pénurie greffon, raisons économiques..) • Comparés aux moins de 60 ans : survie à court terme identique survie à long terme identique moins de rejets (déclin de fonction des LT) plus de cancers Baron, Transplantation Proceedings, 1999 CCL: résultats bons si patients bien sélectionnés immunosuppression au cas par cas

27. Transplantation cardiaque pédiatrique • En France, 20 greffes/an depuis 10 ans (450/an ISHLT) • 1/4 des transplantés ont moins de 1 an • Indications : CMD 48% CMH et CMR 19% Cardiopathie congénitale 20% Autres 13% • Survies en amélioration : 79% (1A), 67% (5A), 57% (10A) • Différences en fonction de l’âge du receveur • Impact des assistances mécaniques ? Morrow, Progress in Pediatric Cardiol, 2008

28. Expérience de Tours Actuellement 134 transplantés cardiaques suivis