1 / 23

Eliminasjon av legemidler

Eliminasjon av legemidler. = irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen Metabolisme Ekskresjon Nyrer Galle Lunger. FRM 1210 Hege Christensen 25.02.04. Legemiddel metabolisme. • biologisk omdannelse/endring av stoffer • metabolisme innebærer som regel at stoffene blir

yale
Download Presentation

Eliminasjon av legemidler

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Eliminasjon av legemidler = irreversibelt tap av legemiddel fra kroppen • Metabolisme • Ekskresjon • Nyrer • Galle • Lunger FRM 1210 Hege Christensen 25.02.04

  2. Legemiddel metabolisme • biologisk omdannelse/endring av stoffer • metabolisme innebærer som regel at stoffene blir mer hydrofile • hydrolytiske enzymer (uspesifikke esteraser og amidaser, proteaser, peptidaser), cytokrom P450 enzymer • detoksifisering • fase 1 reaksjoner: -> endring i legemidlets primære struktur • fase 2 reaksjoner: -> konjugering av legemidlet (evt. fase 1-metabolitten) med endogent substrat

  3. O O NH C NH C CH CH C N Cl C N O Cl O Metabolisme av Diazepam (Stesolid®, Valium®, Vival®) CH3 O N C CH2 Fase 1 C N Fase 1 Cl CH3 O O N C NH C CH CH2 Diazepam C N C N Cl Cl OH Fase 1 Fase 1 O Tenazepam Nordazepam NH C CH C N Cl OH Oxazepam Fase 2 Fase 2 glukuronid sulfat

  4. Fase 1 reaksjoner Cytokrom P450 (CYP) enzymer Celle M ER MTK CYP LM Kjerne Kjerne LM = legemiddel M = metabolitt ER = endoplasmatisk reticulum cyto = celle krom = farge P450 = enzymer (proteiner) som har maks (“peak”) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm MTK = mitokondrium

  5. Cytokrome P450 enzymsystemet • superfamilie • ulik aminosyre-sekvens, ulik regulering ved inhibitorer og inducere og ulik substratspesifisitet • 17 genfamilier i menneske • CYP 1,2,3 = familier • CYP 3A = subfamilie • CYP 3A4 = isoenzym

  6. Subfamilie Isoenzymer CYP1A 1A2 CYP2C 2C9 og 2C19 CYP2D 2D6 CYP2E 2E1 CYP3A 3A4

  7. erytromycin (Abboticin®) klaritromycin (Klacid®) itrakonazol (Sporanox®) ketokonazol (Fungoral®) nefazodon (Nefadar®) indinavir (Crixivan®) ritonavir (Norvir®) CYP3A4 ergotamin (Anervan®) loratadin (Clarityn®) terfenadin (Teldanex®) ebastine (Kestine®) etosuksimid (Zarondan®) klonazepam (Rivotril®) karbamazepin (Tegretol®) ciklosporin (Sandimmun®) takrolimus (Prograf®) cisaprid (Prepulsid®) repaglinid (Novonorm®) sertralin (Zoloft®) sildenafil (Viagra®) teofyllin (Teo-Dur®) zolpidem (Stilnocht®) zopiklon (Imovane®) alprazolam (Xanor®) buspiron (Buspar®) midazolam (Dormicum®) buprenorfin (Temgesic®) fentanyl (Durogesic®) metadon (Metadon®) amlodipin (Norvasc®) diltiazem (Cardizem®) felodipin (Plendil®) nifedipin (Adalat®) verapamil (Isoptin®) atorvastatin (Lipitor®) lovastatin (Mevacor®) simvastatin (Zocor®)

  8. Simvastatin: påvirkning av erytromycin Cmax AUC 25,5 ± 38,1 100 ± 82,5 400 (50-3300) 3,0 ±3,4 15,2 ±11,2 500 (300 -2300) Placebo (± std.av) Erytromycin (± std.av) %-økning (range) Clin Pharmacol Ther 1998 (64)

  9. paroxetin (Seroxat®) fluoxetin (Fontex®) terbinafin (Lamisil®) kinidin (Systodin®) ritonavir (Norvir®) CYP2D6 amiodarone(Cordarone®) flecainide (Tambocor®) mexiletin (Mexitil®) karvedilol (Kredex®) metoprolol (SeloZok®) propranolol (Inderal®) haloperidol (Haldol®) klozapin (Leponex®) risperidon (Risperdal®) perfenazin (Trilafon®) tioridazin (Melleril®) amitriptylin (Sarotex®) klomipramin (Anafranil®) nortriptylin (Noritren®) hydrokodon (Hydrokon®) kodein (Paralgin Forte®) tramadol (Nobligan®)

  10. P450 og biologisk variasjon • Artsforskjeller • Interindividuell variasjon hos menneske • Genetisk polymorfisme • CYP2D6 Poor metabolisers (PM) Extensive metabolisers (EM) Intermediære (IM) Ultraraske (UEM) • Miljøfaktorer • Grapefrukt juice • Sigarettrøyk

  11. Individuelle variasjoner CYP1A2 CYP3A4 CYP2E1 CYP2C9 CYP2D6 CYP2C19 miljøbetingede variasjoner genetisk betingede variasjoner Genetiske forskjeller -> polymorfisme (”flere former”) - oppstått pga. mutasjoner i gener som koder for enzymer - sakte metaboliserere - ”poor metabolisers” (PM) - raske metaboliserere - ”extensive metabolisers” (EM) PM CYP2D6 PM CYP2C19 Europa 5-10% 2-6% Japan <1 % 20%

  12. CYP2D6: kodein (Paralgin Forte®) Kodein hostestillende CYP2D6 Morfin (O-demetyl-kodein) fase II smertestillende Morfin-6-glukuronid

  13. CYP2D6: paroxetin (Seroxat®) Plasma- konsentrasjon ”PM” ”EM” Dose

  14. Metabolisme interaksjon:Økt effekt av ß blokkere CYP2D6 Hemmere Klinisk utfall Metoprolol (Selo-Zok®) Propranolol* (Inderal®) Timolol (Blocadren®) bradykardi, svimmelhet, kalde hender og føtter, tretthet, søvnforstyrrelser, tremor CYP2D6 Kinidin Cimetidin Fluoxetin Fluvoksamin Paroxetin * også substrat for CYP1A2 og CYP2C19 non-CYP Atenolol (Tenormin®)

  15. Farmakokinetiske interaksjoner - metabolisme •har man et legemiddel som kan skape/skaper interaksjoner - ved enzymhemming - ved enzyminduksjon •har man et legemiddel som kan bli/blir utsatt for interaksjoner - kons. lm. (kons. hvis prodrug) - kons. lm.

  16. Enzymhemning (inhibisjon) Hemmer kan være: A. Kompetitiv - flere substrater (legemidler) konkurrerer om det aktive (katalyserende) setet på enzymet B. Non-kompetitiv - hemmeren binder seg til andre deler av enzymet enn det aktive setet (inaktiverer enzymet)

  17. B A A B CYP CYP A A B CYP CYP B Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): inhibisjon non-kompetitivt kompetitivt ”taperen havner i kø” ”un-fair” MB A=legemiddel A b=legemiddel B MB=metabolitt av legemiddel B

  18. Enzyminduksjon • økt syntese av enzym pga. eksponering for visse l.m. • rifampicin, karbamazepin, etanol • autoinduksjon - induserer metabolismen av andre l.m. og seg selv • glucokortikoider og antiepileptika - CYP3A4 • polysykliske aromatiske hydrokarboner - CYP1A

  19. LM CYP LM LM CYP LM LM LM LM CYP CYP CYP LM CYP LM LM LM CYP LM CYP LM LM CYP CYP LM LM CYP LM LM LM CYP CYP LM CYP Endret metabolisme (enzymatisk kapasitet): induksjon induksjon positiv feed-back • tar tid (dager -> uker) •reversibelt

  20. Tarm Biotilgjengeligheten begrenses av: •absorpsjon •nedbrytning (metabolisme) i tarm/lever før legemidlet når systemisk kretsløp (presystemisk/første-passasje metabolisme) Lever Systemisk sirkulasjon

  21. Fase II metabolisme (konjugering) • kovalent kobling (konjugering) av et substrat med et endogent ko-substrat -> reaktive grupper: eks. -OH, -COOH, -NH2 og -SH -> meget bred substratspesifisitet • detoksifisering • både eksogene (eks. legemidler) og endogene substrater • kan skje etter en oksidativ fase I reaksjon • fase II metabolitter ofte svært hydrofile -> urin/galle -> sjelden farmakologisk aktive (unntak morfin-6-glukuronid)

  22. Fase II reaksjoner Type reaksjon Ko-substrat Enzym familie UDP-glukuronosyl- transferase PAP-sulfo- transferase Glutation-S- transferase Glukuronidering Sulfatisering Glutationisering UDP-glukuronid PAP-sulfat Glutation UDP = uridin-di-phosfat PAP = 3´-phosfo-adenosin- 5´-phosfat

  23. Fase II reaksjoner

More Related