Interaksjoner mellom næringsmidler og legemidler

1. Interaksjoner mellom næringsmidler og legemidler Hege Christensen Farmasøytisk institutt Universitetet i Oslo h.s.christensen@farmasi.uio.no Frem til august 2005: H.Christensen@sheffield.ac.uk

2. Legemiddel næringsstoffer Effekter av legemiddel på inntak, absorbsjon og omsetning av næringsstoffer Næringsmiddel legemiddel Endret virkning av et legemiddel på grunn av samtidig, forutgående eller påfølgende bruk av næringsmidler Definisjoner

3. Endret matinntak Nedsatt spyttsekresjon Mageirritasjon Apetittforandringer Smaks-/luktforandringer Kvalme/brekninger Anti-cancer lm. Endret absorpsjon Endret pH i mage/tarm Endret motilitet Endret gallesyreaktivitet Komplekser mellom lm og næringsstoff Endret normalflora Hemming av transportsystemer Skade av GI-mucosa NSAIDs Endret utskillelse Kompleksdannelse Fortrengning fra plasmaproteiner Endret reabsorbsjon i nyrene Loop-diuretika Endret metabolisme og utnyttelse Konkurranse om enzymer Enzyminduksjon Antiepileptika 1. Legemidler påvirker ernæringsstatus

4. Induserer enzymer i lever Økt metabolisme av vitamin D  absorbsjon av kalsium  bentetthet Antiepileptikafenytoin Epinat®karbamazepin Tegretol ®

5. 2. Interaksjoner næringsmidler - legemiddel - farmakokinetisk art Blod Vev cbt cb Absorbsjon l.m. næringsmidler cut cu Utskillelse Metabolisme Cyp Sekresjon Sigarettröyk Alkohol Reabsorbsjon ”Nyco” fruktsalt

6. Biologisk tilgjengelighet Rowland and Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 1995 Oppløselighet og transitt-tid gjennom mage-tarmkanalen Presystemisk metabolisme/transport = ”first-pass”-eliminasjon i tarm og lever før legemidlet når systemkretsløpet

7. Redusert biotilgjengelighet F.eks. penicilliner, tetracykliner bør tas utenom måltider Absorpsjon og biologisk tilgjengelighet – generelt ved matinntak

8. Ökt biotilgjengelighet Nitrofurantoin, hydroklortiazid, griseofulvin Anbefalinger om drikke/lett måltid for å redusere kvalme og brekninger Legemiddel tas til faste tider i forhold til måltider

9. Farmakokinetiske prosesser • Biotilgjengeligheten begrenses av: • Metabolisme • Transport • Absorpsjon P-gp

10. Fase I-reaksjoner: Cytokrom P450-enzymer i ER i lever/tarm Oksidasjon, reduksjon, hydroksylering, hydrolyse Enzymene induseres eller inhiberes av nœringsmidler Fase II-reaksjoner: Konjugeringer m/glukuronsyre, sulfat og glutation --> vannløselig for ekskresjon lite påvirket av kosthold/matvarer Legemiddelmetabolisme

11. Goodman & Gilman, 9th ed, 1996 Subfamilie Isoenzymer CYP1A 1A2 CYP2C 2C9* og 2C19* (2C8) CYP2D 2D6* CYP2E 2E1* CYP3A 3A4 (3A5 og 3A7) * polymorfisme

12. CYP familien!

13. Næringsmidler som øker biotilgjengeligheten av legemidler Grapefrukt juice Lime juice Rødvin Tranebœr juice Sort pepper

14. Grapefrukt juice Felodipin - Plendil® Bailey et al. Lancet 337, 1991 J. Clin. Invest. 99, 1997

15. Hemmer CYP3A4 i tarm Langvarig effekt Mekanisme-basert Konkurrerende Furanocoumariner bergamottin 6´,7´-dihydroxy-bergamottin epoxybergamottin Hemmer P-glycoprotein? Mekanisme

16. Kalsiumkanal-blokkere Felodipin Plendil® Verapamil Isoptin® Diltiazem Cardizem® CNS modulatorer Midazolam Dormicum® Diazepam Valium, Vival® Cyclosporin Sandimmun Neoral® Statiner Siden den gang > 25 legemidler

17. Statiner og grapefruktjuice AUC ratio (x økning) •GFJ -> simvastatin: 6.8 • GFJ -> lovastatin: 5.0 • GFJ -> atorvastatin: 2.5 • GFJ -> pravastatin: 0.9 Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 477-83. Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 397-402. Clin Pharm Ther 1999; 66: 118-127.

18. Rødvin kraftig CYP3A4-hemmer in vitro % 100 80 60 CYP3A4 aktivitet 40 20 0 Grapefrukt juice Kontroll Hvitvin Rødvin Kontroll (testosteron -> 6-ß-hydroksytestosteron) Life Sciences 1998; 62: 135-142

19. Reservatroli rødvin - CYP3A4 hemmer in vitro Rødvin CYP3A4-aktivitet in vitro % aktivitet Piceid i rødvin - CYP3A4 hemmer in vitro Kontroll Cabernet Merlot Casteleo Grenache Rioja Råekstrakter 2,5% Christensen H. et al. 2004

20. Cisapride (vanlig tablett formulering) Offman et al. Clin Pharmacol Ther 2001:70,17-23 Økt effekt hos enkelte Felodipin (extended release formulering) Bailey et al. Clin Pharmacol Ther 2003:73,529-37 Dose dumping (forsinket absorbsjon, høy peak) hos noen pasienter Rödvin bør ikke tas sammen med medikamenter som metaboliseres av CYP3A4 Klinisk konsekvens ??

21. “Case report” Mann 70 år Dårlig apetitt, stått på tranebær i 2 uker Digoxin, fenytoin, warfarin 6 uker etter, sykehus med INR>50 Døde av blødning Hemmer CYP2C9? Tranebœr juice Suvarna et al. BMJ; 2003: 327: 1454-1455.

22. Piperidin hemmer CYP3A4 og P-glycoprotein in vitro Ökt plasmakons. av fenytoin og rifampin Etnisk variasjon i inntak Sort pepper

23. Næringsmidler som nedsetter effekten av legemidler Sigarettrøyk Johannesurt Alkohol Grillet mat Proteinrik mat Brokkoli, kål, rosenkål, blomkål Appelsin juice

24. Induksjon ved sigarettrøyk (polysykliske hydrokarboner) CYP1A2 klozapin (Leponex®) ”Case report” (35 år gammel mann) - 700-725 mg klozapin daglig i >7 år - slutter å røyke - 2 uker -> epileptisk anfall - Ny dose: 425 mg daglig Ther Drug Monit 1999; 21 CYP1A2 N-demetyl-klozapin

25. Legemiddel Cyclosporin Warfarin Etinylestradiol-desogest. Digoxin Metadon Sildenafil Klinisk effekt Organrejeksjon (AUC  46%) Nedsatt effekt (INR  50%) Gjennombruddsblødning Kons.  med 25% Abstinens (AUC  19-60%) Tap av effekt JohannesurtSt.John’s wort (hypericum) Hyperforin induserer CYP3A4 og P-gp (+ andre?)

26. Kronisk (> 200g/dag) inntak induserer CYP økt metabolisme av legemidler (barbiturater, fenytoin, warfarin, isoniazid og sulfonylurea) Akutt rus gir forbigående hemning av metabolisme Etanol  tap av tiamin, vitamin A, D, E, K og mineraler Alkohol og medikamenter

27. Nedsatt biotilgjengelighet av celiprolol og fexofenadin Hemmer transportere (OATPs) Hesperidin? Appelsinjuice

28. Individualisere legemiddelregimer med diett/naturmidler Legemidlers effekt på ernæringsstatus sannsynligvis undervurdert Avsluttende ord