AROMATAASI ja SEN INHIBITIO

1. AROMATAASI ja SEN INHIBITIO • Dosentti Antti Perheentupa • lisääntymislääketiede, andrologia • Naistenklinikka TYKS • Biolääketieteenlaitos, Turun yliopisto Rintasyöpäpotilaan vaihdevuodet Biomedicum 24.10.2008

2. AROMATAASI ja SEN INHIBITIO • Aromataasi – mitä missä milloin ? • rinta • endometrium • ovario • Aromataasin inhiittorit • Sivuvaikutuksista • Muut hoitoindikaatiot

3. Aromataasi (P-450arom)-estrogeeni syntaasi • • tuottaa estrogeenejä, geeni krom 15 (15q21.1) • • laaja promoottorialue - kudosspesifinen ilmentymä • OVARIOSSA • • two cell-two gonadotropin –malli • LH - theca solut – androgeenia • FSH – granulosa – aromatisatio – estrogeeniä • muuttaa C19 steroidin C18:ksi

4. Munasarjan gonadotropiini reseptorit • FSH-R: • Granuloosa soluissa • FSH stimuloi follikkelin kypsymistä, ja E2 tuotantoa säätelemällä aromataasia • LH-R: • Granuloosa, teeka ja luteaali solut • Androgeenituotanto teeka soluissa, ovulaatio, keltarauhasen progesteronituotanto LH-R FSH-R

5. Endokriininen vaikutus Aromataasi entsyymi • Nainen ennen menopaussia: Estrogeenien tärkein lähde on munasarja - vaikutus on perinteinen endokriininen

6. Aromataasi periferiassa • • Munasarjojen ( II ) lisäksi aromataasi ilmentyy useissa muissakin kudoksissa: • rasvakudoksessa (II ja I.3 ) • luussa (osteoklastit ja kondrosyytit; I.6 ) • verisuonten endoteelisoluissa ( I.7 ), sileissä lihassoluissa, ihossa ( I.4 ) ja sydämessä • useilla alueilla aivoissa ( I.f ) • rintarauhasessa ( I.4 ) ja kohdussa • maksassa • istukassa ( I.1 ja I.2a )

7. Auto- ja intra- kriininen vaikutus Extragonadaalinen estrogeenisynteesi Parakriininen vaikutus • Menopaussin jälkeen estrogeenejä tuotetaan pääasiassa extra-gonadaalisissa kudoksissa - vaikutus para- ja autokriinisesti, plsaman E2-pitoisuuden arvioitu laskevan n 90%.

8. Estrogeenien vaikutuksia Gruber CJ et al.: Production and Actions of Estrogens (Fig 5) New Engl J Med 346: 340-352, 2002

9. Aromataasi ja rinta ja rintasyöpä • • rintakudoksessa on vähäistä A-aktiivisuutta ( I.4 ) • • rintasyövässä paikallinen A-aktiivisuus lisääntynyt • (useat promoottorit II, I.3, I.7 lisäävät A ilmentymistä) • • merkittävintä E2-tuotanto on adipoottisilla fibroblasteilla, niiden erilaistuminen estyy malignien epiteelisolujen IL-11 ja TNF erityksen takia. • • TEORIASSA aromataasin inhibitio on lähellä optimaalista hoitoa, koska muihin hormonitasoihin ei suoranaisesti vaikuteta

10. Gene, promoters and transcripts hum aromataasi geenissä löydetty 4 polymorfismia – yhdellä poikkeava affiniteetti substraattiin

11. Rintasyövän oravanpyörä Fibroblastit tuottavat E, runsas A aktivisuus A aktiivisuutta lisää PGE2 COX2 IL11 ja TNF estävät fibroblastien erilaistumisen

12. Aromataasi ja endometrium ja syöpä • • endometrium ei merkittävästi ilmennä A • • endometrioosissa A-aktiivisuus lisääntynyt • • endometrium Ca runsaasti ER ja E2 lisää selvästi kasvua, paikallinen E-pitoisuus korkea vs periferia • • A mRNA ja proteiini korkeat Ca:ssa vs. endometriumin hyperplasiassa • • tutkimukset antavat aiheen epäillä että karsinooman omalla A aktiivisuudella olisi osuus patologiaan. • • aromataasin inhibiittoreiden teho ?

13. Aromataasi ja ovario ja syöpä • • ennen menopaussia ovario on elimistön merkittävin A ilmentävä kudos • • epidemiologista näyttöä E:n ja ovarioCa:n yhteydestä • • estrogeeneillä osoitettu genotoksinen ja mitogeeninen vaikutus ovarion pintaepiteelin soluihin • • pienissä kliinisissä tutkimuksissa osoitettu antiestrogeenien, AI ja progestiinien tehoa hoidossa • • aromataasin inhibiittoreiden teho ?

14. III polven aromataasin estäjät

15. Anastrotsoli / Letrotsoli • non-steroidaalinen kompetitiivinen esto • ei vaikutusta mineralokortikoidi- tai glukokortikoidituotantoon A ja L välillä ei suuria eroja Eksemestaani • steroidaalinen estäjä sitoutuu kovalentisti (irreversiibelisti) A:iin (substraattitaskuun), lisäksi entsyymin hajoaminen edistyy. Androgeeniagonismia? Ristiresistenssi ei ainakaan täydellinen

16. III polven aromataasin estäjätinactivation on whole body aromatization I ja II polven estäjillä korkeintaan 90% inhibitio, lisäksi huonompi spesifisyys

17. III polven aromataasin estäjätkasvaimen estrogeenisupressio – oleellinen! • • Mamma ca kudoksen E2-pitoisuus 10-20x vs plasma • • suurimmalla osalla kudoksen E2-pitoisuus laski letrotsolihoidolla alle määritysherkkyyden • (Miller et al. 1998) • • anastrotsoli laski kasvaimen estrogeenitasoja 73 – 89 % • (Geisler et al. 2001) • • kudoksen estrogeenitasoissa suuria yksilöllisiä eroja, eikä asiaa ole tyhjentävästi tutkittu

18. III polven aromataasin estäjät • ovat tehokkaita inhibiittoreita (yhtä?) letrotsoli tehokkain ?? • eroja sivuvaikutuksissa ? • estrogeenituotannon salpaus johtaa lisääntyneeseen androgeenitasoon (AR & 5a reduct arviointi ? ) • aromataasigeenin polymorfismin merkitys

19. AI vs tamoxifen – endometriumin hyvinvointi ANALET Verinen vuoto 5.4 vs 10.2 % 3.3 vs 6.6 % Ylim valkovuoto 3.5 vs 13.2 % Endometrium ca 0.2 vs 0.8 % 0.1 vs 0.3 % 1.0 vs 11.3 % Endometrium näyte 2.3 vs 9.1 % Endo hyperplasia 1.8 vs 8.6 % Endo polyps 0.9 vs 3.3 %

20. AI ja QoL sivuvaikutukset • Ana vs Tamo (2v) - merkittävää limakalvon kuivumista, dyspareuniaa ja alentunut libido (eiQoL) • Exe/Tamo vs Tamo (2v) ei osoitettavaa eroa • Letro/Tamo vs place (3v) QoL ei eroa • Exe vs Tamo (1v) limakalvon kuivuminen Sairaus ja hoidot sotkevat - tutkittu vähän, hyvin ?

21. Aromataasin inhibitio fytokemikaaleilla • • Flavonoidit ja lignaanit tunnettuja aromataasin kompetitiivisia inhibiittoreita, vähentävät estrogeenitasoja • • monilla ravintotekijöillä todettu assosiaatio alentuneeseen mamma ca -riskiin

22. Aromataasin inhibitiopremenopaussissa • • ovarion A aktiivisuuden inhibitio riittämätön • • AI seuraa negative feedbackin väheneminen ja edelleen gonadotropiinien erityksen lisääntyminen - riittämätöntä gonadotropiinieritystä voidaan vauhdittaa (ovulatioinduktio), kohonneiden androgeenien merkitys? • • ennenaikaista puberteettia voidaan hoitaa, nimenomaan pituuskasvua, ongelmana on kuitenkin BMD:n huomattava heikkeneminen ja murtumariski

23. Aromataasin inhibitiomenopaussissa • • estetään lisämunuaisista ja ovarioista erittyvien androgeenien perifeerinen aromatisaatio estrogeeniksi – estrogeenipitoisuus laskee • • gonadotropiinien muutoksella ei merkitystä ? • • onko androgeenipitoisuuden nousulla merkitystä?

24. Aromataasin inhibitionmuut indikaatiot • • ovulaatioinduktio vs klomifeeni • • endometrioosi, yhdistettynä COC tai GnRH-analog • • myomat • • indikaatioiden yhdistelmät • • ennenaikainen puberteetti (McCune-Albright sdr) • • miehillä omat indikaatiot

25. Aromataasi ja endometrioosi • • endometrioosissa poikkeuksellisen runsas A aktiivisuus ja edelleen paikallinen E2 tuotanto • (Zeitoun et al. 1999) • • lisäksi E1 E2:ksi aktivoivan entsyymin 17b-HSD-1 pitoisuus on poikkeuksellisen korkea (Zeitoun et al 1998) • • selvästi poikkeva tilanne normaali endometriumiin verrattuna. • • AI tehokas, mutta kombinoitava GnRH anal tai COC

26. AI based ovarian stimulation in breast cancer

27. n= 79 Letrozole, n=136 control

28. gosereliini vs. g + anastrotsoli • Prospektiivinen, randomisoitu 6 kk:n hoito, 24 kk:n seuranta hankalan (rASRM>40) endometrioosin postop hoidossa (n=80) • kipu? multidimensional score? • elämänlaatu? luun vointi? Soysal et al. -04 Hum Repro

29. gosereliini vs. g + anastrotsoli Soysal et al. -04 Hum Repro