Lezione 17 novembre 2005 Asse ipofisi-gonade maschile . Fisiologia . Pubertà

1. Lezione 17 novembre 2005 Asse ipofisi-gonade maschile . Fisiologia . Pubertà . Effetti biologici degli androgeni . Cenni su critporchidismo, ginecomastia,varicocele . Adropausa ? . Il laboratorio in andrologia . Ipogonadismo primitivo e secondario

2. Fisiologia dello differenziazione sessuale maschile • sesso genetico (46,XY) • la presenza dell’Y induce la differenziazione della gonade primordiale in testicolo • SRY, HY, SOX9, DAX-1 • la produzione di testosterone induce lo sviluppo dei genitali in senso maschile • la produzione di MIS (Mullerian inhibiting substance) determina la apoptosi delle strutture mulleriane

3. La differenziazione in senso maschile richiede elevati livelli di testosterone già in età fetale e neonatale e la piena funzione di AR e 5-reduttasi

4. La incompleta discesa della gonade maschile si definisce critporchidismo • 3-4% dei nati a termine • la frequenza del criptorchidismo nell’adulto è dell’1% • la correzione precoce è indispensabile

5. Pubertà • nel periodo pre-puberale gonadotropine (< 1 mIU/ml) e testosterone (< 30 ng/dl) sono bassi • l’aumento notturno di LH è il primo segno di avvento della pubertà • l’aumento del testosterone in ètà puberale segue l’aumento dell’LH • lo “spermiarca” è un evento più tardivo

6. Il volume della gonade è direttamente correlato alla potenzialità attuale dell’epitelio germinale del tubulo seminifero

7. Una normale secrezione di FSH è richiesta per la spermatogenesi ma sono anche richiesti elevati livelli di testosterone intra-gonadico Androgen binding protein (APB)

8. Testosterone - vn adulto 3.5-10 ng/ml Il fenomeno di aromatizzazione del testosterone in estrogeni si correla alla ginecomastia puberale in genere reversibile

9. Principali effetti biologici degli androgeni • Pubertà • modifiche dei genitali esterni • modifiche apparato pilifero • aumento sudorazione • scatto di crescita puberale • aumento di volume prostata • modifiche del laringe • aumento della massa muscolare • bilancio azotato positivo • sviluppo della libido • comparsa di aggressività • Età adulta • mantenimento del pelo terminale • alopecia androgenica • mantenimento massa ossea • mantenimento massa muscolare • mantenimento spermatogenesi • libido e potenza • iperplasia prostatica • stimolazione eritropoiesi • stimolazione eritropoietina • riduzione HDL - colesterolo

10. Valutazione andrologica • valutazione del fenotipo • palpazione mammella • esame obiettivo scroto • valutazione del volume gonadico (orchidometro) • valutazione pene e glande • valutazione del pelo ascellare e pubico

11. L’adulto ha un volume testicolare medio intorno ai 13-18 ml ed una peluria pubica che copre anche la faccia interna della coscia La diversa espressione locale della 5-reduttasi spiega la genetica variabilità dello sviluppo della barba e la comparsa della alopecia androgenica adulto

12. Varicocele = ectasia del sistema venoso all’interno dello scroto • è frequente • spesso asintomatico • sottostimato • si correla con: • ridotto volume gonade • infertilità

13. Esiste l’andropausa? La percentuale di soggetti con bassi livelli di testosterone aumenta con l’età L’ipogonadismo è una condizione clinica caratterizzata da ridotti livelli di testosterone (T): meritevole di trattamento è il soggetto fra i 40-70 anni, che ha un livello di T < 3.5 ng/ml, e che lamenta segni e sintomi di carenza androgenica L’ipogonadismo severo è caratterizzato da livelli di T < 2.3 ng/ml e deve essere sempre trattato indipendentemente dall’età di insorgenza

14. Androgen replacement therapy (ART) L’uso del testosterone nell’anziano per ART è controverso Esiste uno stretto rapporto costo/beneficio La sostituzione è obbligatoria a comprovato ipogonadismo • Effetti negativi dell’abuso di androgeni • blocco transitorio della spermatogenesi ed infertilità • ipertrofia prostatica > carcinoma prostata • sleep-apnea • obesità viscerale • dislipidemia ed aterosclerosi • poliglobulia • epatotossicità > epatomi

15. Il laboratorio e la diagnostica per immagini andrologica Valutazione ormonale (LH, FSH, testosterone, PRL, E2) Esame seminologico Eco-doppler scrotale e funicolo Valutazione osso (*) Cariotipo (*) RM regione ipotalamo-ipofisaria (*) Olfattometria (*) [ (*) solo in casi selezionati]

16. Flow-chart per la diagnostica 1 ipogonadismo ipergonadotropo o primario 2 ipogonadismo ipogondotropo o secondario 2 1

17. 1) Ipogonadismo ipogonadotropo “idiopatico” congenito • condizione eterogenea per eziologia e clinica • deficit del gene KAL-1: anomala migrazione del neurone a LHRH, anosmia (RM anomalia dei bulbi olfattori), frequente criptorchidismo E’ l’ipogonadismo ipogonadotropo “isolato” genetico più frequente (sindrome di Kallmann) • deficit del gene DAX-1: ipogonadismo associato a ipoplasia del surrene (ACTH elevato) • deficit del gene PROP-1 (fattore di trascrizione ipofisario): si associano altri deficit di funzione antero-ipofisaria • deficit del gene GPR-54 (codifica per G-protein di un recettore che dopo interazione con il ligando -metastatina- favorisce la liberazione di LHRH) Risposta terapeutica all’LHRH pulsatile vs gonadotropine in IHH

18. Aspetti differenziali fra ipogonadismo ipogonadotropo e ritardo costituzionale della pubertà • Ipogonadismo ipogonadotropo • Statura normale o alta • Proporzioni eunucoidi • Età ossea ritardata • Frequente criptorchidismo • Adrenarca normale • Anosmia (10-20%) • Malformazioni associate • (monorene, palatoschisi) • Ritardo costituzionale • Variante dello sviluppo normale • Storia familiare • Altezza <3° percentile • Adrenarca ritardato • Altezza finale ridotta vs target • Prevalenza nel maschio • Familiare o sporadica Sospettare sempre una causa organica per l’ipogonadismo ipogonadotropo soprattutto quando ci sono altri segni e sintomi (cefalea, deficit del visus, astenia, ipotensione, ecc)

20. 2) Ipogonadismo ipergonadotropo

21. Sindrome di Klinefelter • è il più frequente ipogonadismo ipergondotropo congenito (1/500) • diagnosi genetica: 47,XXY • fenotipo maschile • azoospermia (~100%) • testicoli piccoli e duri (>90 %) • ridotti caratteri sessuali secondari (75%) • frequente ginecomastia (26-65%) • abito eunucoide (25%) • criptorchidismo (25%) • ritardo mentale (20%)

22. Istologia: scleroialinosi ed aree di ipertrofia delle cellule di Leydig

23. Terapia dell’ipogonadismo maschile • il testosterone è necessario per ripristinare libido e normale androgenizzazione • la spermatogenesi è (talora) ripristinabile con FSH ed LHRH pulsatile • deve essere evitata la somministrazione di testosterone non utile ai fini medici

24. Lezione 17 novembre 2005 Asse ipofisi-gonadefemminile . Fisiologia . Pubertà . Effetti biologici degli estrogeni e del progesterone . Il laboratorio e gli esami strumentali . Contraccezione . Amenorrea primarie e secondarie . Esercizio fisico e funzione ipofiso-gonadica Menopausa

25. Fisiologia dello differenziazione sessuale femminile • sesso genetico (46,XX) • un cromosoma X viene inattivato (cromatina sessuale o corpo di Barr) • l’assenza della Y induce la differenziazione della gonade primordiale in ovaio • le strutture Mulleriane (utero, tube 3° superiore della vagina) si sviluppano per assenza del MIS (Muller inhibiting substance) • in assenza di testosterone il seno uro-genitale si differenzia in senso femminile

26. alla nascita la maggior parte degli oociti è andata incontro ad apoptosi • L’unità morfo-funzionale dell’ovaio • è costituito dal follicolo: • contiene l’ovocita (25-100 μm) la più • grande cellula del corpo umano! • da strati di cellule (c. della granulosa • c. della teca) e da fluido (25 μm – 30 • mm)

27. Pubertà femminile

28. G Ph B

29. Score puberale: Peluria pubica (Ph)

30. Score puberale: sviluppo ghiandola mammaria (B)

31. FSH: stimola follicologenesi e produzione di estrogeni LH: stimola luteinizzazione e produzione di progesterone

32. Ciclo mestruale normale dal menarca (12-14 anni) alla menopausa (50-54 anni)

33. Effetti biologici degli estrogeni • crescita cellulare • riduzione della temperatura basale • aumento della permeabilità cellulare • accumulo di glicogeno a livello delle cellule vaginali • aumento secrezione vaginale con muco che cristallizza a foglie di felce • trasformazione proliferativa dell’endometrio • aumento del miometrio e della sua sensibilità all’ossitocina • crescita dell’epitelio dei dotti ed alveoli del tessuto mammario • ritenzione idrica ed aumento ponderale

34. Effetti biologici del progesterone • differenziazione cellulare • esfoliazione delle cellule dell’epitelio vaginale • restringimento dell’ostio vaginale e canale cervicale • muco scarso e denso che riduce la penetrazione degli spermatozoi • trasformazione secretiva dell’endometrio • rilasciamento del miometrio • differenziazione dei dotti e dei lobuli • effetto natriuretico ed anti-edemigeno

35. Definizioni Ritardo di sviluppo puberale = mancata progressione della pubertà fra i 16-18 anni Amenorrea primaria = mancata comparsa del menarca dopo i 18 anni Amenorrea secondaria = scomparsa delle mestruazioni per cause fisiologiche o patologiche Oligomenorrea, ipomenorrea, polimenorrea, ipermenorrea = alterazioni di ritmo (vn: 28±2 giorni) e quantità del flusso mestruale

36. Ritardo puberale • considerare al momento della indagine • Situazione familiare • Stato nutrizionale • Patologie e farmaci contingenti • Razza • Trend generazionale

37. Amenorrea secondaria • nella donna adulta normalmente mestruata un ritardo mestruale anche di 1 settimana merita indagine di esclusione di gravidanza • nella donna con oligomenorrea una indagine è giustificata se i cicli mestruali sono meno di 9/anno • nella donna dove è esclusa una gravidanza l’assenza di flusso mestruale da oltre 3-6 mesi giustifica l’avvio di una indagine per amenorrea secondaria • nella donna in età climaterica la concomitanza di sintomi potrebbe modificare l’iter diagnostico-terapeutico Warren MP JCEM 81: 437, 1996 Am II = intervallo >3 volte la durata media del ciclo mestruale Baird DT Lancet 350, 275, 1997 Amenorrea secondaria = 6 mesi di non flusso The Pratice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril 82: 266, 2004 Am II = 3 mesi di non flusso

38. Ipogonadismo normo- ipogonadotropo Ipogonadismo ipergonadotropo

39. La prevalenza dell’amenorrea è del 3-4% (Fertil Steril, 2004) • Anche se la lista delle cause di AM II è lunga … … la maggior parte della cause è identificabile in: • sindrome dell’ovaio policistico (PCOs) • amenorrea ipotalamica (ipogonadotropa) • iperprolattinemia (normo-ipogonadotropa) • insufficienza ovarica (ipergonadotropa)

40. Valutazione della paziente • anamnesi familiare e farmacologica • valutazione clinica • valutazione strumentale • valutazione laboratoristica sviluppo mammario = azione estrogenica irsutismo e/o virilismo = azione androgen. normalità dei genitali esterni ed interni ecografia pelvica sovra-pubica e/o TV nel 15% di donne con amenorrea primaria la valutazione dei genitali esterni evidenzia dati patologici

41. Esami di laboratorio e strumentali per la diagnostica della amenorrea • dosaggio di FSH: se elevato (>30 mU/ml) espressione di “danno gonadico” • dosaggio di Estradiolo: indica l’entità della stimolazione follicolare • dosaggio di LH: se basso (<1 mU/ml) espressione di “blocco” ipotalamo-ipofisario • dosaggio di PRL: se alto (>25 ng/ml) possibile patologia ipofisaria associata • dosaggio di TSH: se alto (>10 mU/L) ipotiroidismo primitivo • dosaggio di Testosterone: se alto (>1 ng/ml) possibile patologia ovarica-surrenalica Prove strumentali Tests dinamici • LHRH (o GnRH) test (*) • MAP test, test clomifene (*) • ecografia pelvica • isteroscopia (*) • RM ipotalamo-ipofisaria • TC addome e laparoscopia (*) • cariotipo (*) • MOC spinale • temperatura basale • ISG (*) Altre indagini ( *quando indicato)

42. Crossignani PG, 1978 (modificato) ruolo del MAP test? (Farlutal 10 mg x2 per 5 gg) • TSH (fT4) • FSH • PRL • TSH aumentato: probabile ipotiroidismo sub-clinico – clinico; avviare LT4 considerare PRL, MAP test verosimilmente positivo, rivalutare a TSH nor. • MAP negativo: probabile amenorrea “centrale” (ipotalamica? ipofisaria?); il valore di FSH dovrebbe essere normale, escludere una condizione di iperprolattinemia • MAP positivo: probabile PCO od amenorrea “centrale” senza marcata soppressione di asse ipofiso-gonadico • FSH elevato: probabile “ovarian failure”, MAP test in genere negativo

43. Amenorrea II da difetto anatomico • Considerare come evento scatenante • prolungati trattamenti estro-progestinici con ipomenorrea progressiva sempre più marcata (resistenza) • endometriti post-partum (sinechie) • procedure operative per IVG e metrorragie disfunzionali (curettage) Valutazione ecografica e/o isteroscopica Risposta all’estradiolo benzoato im

44. Amenorrea secondaria da elevati livelli di FSH • Ricordare che: • una insufficienza ovarica può manifestarsi ad ogni età • coinvolge 1-5% della popolazione • debbono essere escluse cause iatrogene di “danno ovarico” • l’accuratezza diagnostica di una sola determinazione di FSH è bassa • è sempre richiesto una valutazione del cariotipo in soggetti <30 anni • discusso è il ruolo diagnostico della biopsia ovarica • Criteri diagnostici di POF • età < 40 anni • > 4 mesi di amenorrea • due determinazioni di FSH > 40 mU/ml a distanza di > 1 mese

45. POF segue • Altre valutazioni diagnostiche nella POF • autoimmunità tiroidea (positiva nel 40% di POF) • TSH • glicemia • elettroliti • (ACTH, UCF e PTH) • Terapia • sostitutiva • supporto psicologico • rhFSH ? Non esistono marker di autoimunità ovarica “validati” che possano portare alla diagnosi di POF autoimmune Raramente in POF possono rimanere alcuni follicoli e la gravidanza compare

46. Oligo-amenorrea in Sindrome anovulatoria iperandrogenica (PC0s) • Definition and differential diagnosis • sindrome eterogenea di non facile diagnosi • la diagnosi è di esclusione rispetto ad altre cause di OLM-AM • non è richiesta per la diagnosi la presenza di cisti ovariche • la presenza di un ovaio microcistico può non essere indicativo di PCOs • l’isolata determinazione di gonadotropine ha bassa sensibilità diagnostica • la diagnosi clinica potrebbe essere formulata in assenza di un aumento di LH/FSH ratio • la diagnosi è formulabile se sono presenti segni biochimici e clinici di iperandrogenismo • obesità ed iperinsulinismo sono frequenti • l’acantosi nigricans è un marker cutaneo di iperinsulinismo • i sintomi clinici si accentuano dopo il menarca correlandosi all’aumento di peso Polycistic Ovary Syndrome Ehrmann DA, NEJM 352: 1223, 2005

47. Sindrome dell’ovaio policistico • oligo-amenorrea • irsutismo • obesità • iperinsulinismo

48. Irsutismo = sviluppo di pelo terminale in aree androgeno dipendenti

49. Amenorrea “centrale” ipotalamo-ipofisaria • disturbi “funzionali” dell’unità ipotalamo ipofisaria sono la causa più comune di cronica anovulazione • stress psicologici, modifiche del peso corporeo, malnutrizione attività fisica (“long-distance runners”) sono spesso presenti • un precoce trattamento estro-progestinico può favorire l’AM II • l’amenorrea ipotalamica più “severa” è quella che concomita nella condizione di “anoressia nervosa” (incidenza 15 casi per 100000 casi/anno = circa 100 volte più frequente dell’Acrom) • malattie croniche possono portare ad anovulazione l’amenorrea ipotalamica si accompagna ad una alta Probabilità di osteoporosi (Davies MC et al BMJ, 1990)

50. ANORESSIA NERVOSA • Autoimposta perdità di peso • Rifiuto di considerarsi magro/a • Attività fisica sproporzionata • Amenorrea