Pesquisadora: Liú Campello Porto Professor Orientador: Prof. Dra Elisabeth Carmen Duarte

1. UNIVERSIDADE DE BRASÍLIAFACULDADE DE MEDICINAPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICASMESTRADODISSERTAÇÃOFatores de Risco e Marcadores Precoces no Diagnóstico da Toxoplasmose Congênita Pesquisadora: Liú Campello Porto Professor Orientador: Prof. Dra Elisabeth Carmen Duarte Brasília, 14 de dezembro de 2010 www.paulomargotto.com.br

2. INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURAZoonose: protozoário coccídio Toxoplasma gondii

3. INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURA Magnitude e Distribuição Toxoplasmoseadquirida • Distribuição universal • Prevalência: 50 a 80% no Brasil (Andrade e cols, Segundo e cols) • Auto-limitada e benigna ToxoplasmoseCongênita • Incidência no Brasil: 1 a 7 /1000 nv (Caiaffa e cols)

4. INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURADoença generalizada e graveSérios danos neurológicos e oculares

5. INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURA FORMAS DE TRANSMISSÃO • Ingestão de água e alimentoscontaminados(crus,malcozidos, mal lavados) • contato com fezes de gato, • transplacentária (transmissãocongênita)

6. INTRODUÇÃOFatores de risco • Infecçãonagestante: 42% nãoidentificado • Transmissãocongênita: estadoimunitário da gestante, trimestregestacional de infecção • Formas graves: Diagnóstico e tratamentotardio

7. INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURAManifestações clínicas Gestantes e crianças: 90% são assintomáticos Toxoplasmose congênita:85% desenvolvem sinais e sintomas da doença tardiamente O diagnóstico e tratamento oportuno (pré-natal e pós-natal): diminuição do risco de morbidades e sequelas.

8. INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURADiagnóstico Exames laboratoriais (testes sorológicos) no pré-natal e pós-natal Acompanhamento clínico da criança suspeita.

9. INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURADificuldades de diagnóstico • Não disponibilidade: cultura, PCR, testes IgA. • Baixas sensibilidade e especificidade: testes sorológicos IgG e IgM • Restrição ao acesso: baixa cobertura de pré-natal e de triagem sorológica • Limitada capacidade de interpretação dos testes e manejo clínico da gestante e da criança

10. INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURATratamento Atraso na instituição do tratamento específico pré ou pós-natal ou início de tratamento desnecessário de gestantes e crianças não infectadas.

11. INTRODUÇÃO e REVISÃO DA LITERATURAPrevenção da TC • Primária: Gestante • Hábitos higieno-dietéticos • Secundária: Gestante • História pré-natal • (perfil sorológico, trimestre de infecção, tratamento pré-natal) • Terciária: Criança • Identificação de marcadores precoces associados ao risco de TC • sinais clínicos e alterações de exames laboratoriais (<3 meses de vida)

12. JUSTIFICATIVA • Fatores de risco para TC pouco estudados • Dúvidas: diagnóstico e tratamento precoces tem potencial para reduzir a incidência de desfechos desfavoráveis • Dúvidas sobre manejo adequado do paciente ( tratamentos desnecessários ou tardios) • Prevenção de graves danos físicos, emocionais e financeiros causados pela doença • Definição de políticas e programas em saúde pública

13. OBJETIVOS GERAL: Identificar fatores de risco e marcadores precoces no diagnóstico da TC que contribuam para a suspeita clinica precoce e para o tratamento oportuno ESPECÍFICOS: • Descrever o perfil das crianças que demandaram o AIP-HRAS (maio de 1994 a outubro de 2009), filhas de mães suspeitas de toxoplasmose gestacional • Identificar fatores de risco relativos à classificação da toxoplasmose gestacional e história de tratamento para transmissão congênita. (Artigo 1) • Identificar marcadores clínicos e laboratoriais precoces (<3 meses de vida) da TC na população alvo. (Artigo 2)

14. METODOLOGIA Tipo de estudo Coorte clínica histórico-concorrente Populaçãoestudada Criançasatendidas AIP-HRAS (maio,1994 a outubro, 2009), cujasmãesforamcasosconfirmadosoususpeitos de toxoplasmosegestacional

15. Etapa descritiva: linha de base (<3 meses) Características maternas Tratamento (pré-natal) Sinais precoces Encaminhamento Etapa analítica: coorte clínica Desfechos (TC): Taxa de transmissão Confirmação diagnóstica Exp 12 meses de acompanhamento Não exp Objetivo 1 Objetivo 2 Objetivo 3

17. Amostra Crianças elegíveis: Atendidas no AIP-HRAS no período de estudo Mães com toxoplasmose gestacional confirmada ou suspeita (prováveis, possíveis ou improváveis) - Classificação de Lebech e cols (1996) Critérios de exclusão: Acompanhamento clínico incompleto ou iniciado após 12 meses de vida. METODOLOGIA

18. VARIÁVEIS DE EXPOSIÇÃO: Dados maternos Escolaridadee históriaobstétrica Hábitoshigieno-dietéticos Laboratoriais Classificaçãoda toxoplasmoseaguda Lebech (modificadapelosautores): Confirmada Provável Possível Improvável Nãoclassificável METODOLOGIAPrincipais variáveis de estudo

19. METODOLOGIAClassificação de Lebech e cols (modificada ) 1.Infecção confirmada: a) soroconversão durante a gestação, b) infecção congênita confirmada no concepto, c) cultura positiva de sangue materno; 2.Infecção provável: a) soroconversãocom a primeira amostra de sangue coletada 2 meses antes da concepção, b) aumento significativo de IgG e presença de IgM ou IgA, c) altos títulos de IgG , presença de IgM ou IgAe linfadenopatia, d) altos títulos de IgG, presença de IgM ou IgAna 2ª metade da gestação; 3.Infecção possível: a) títulos altos e estáveis de IgG, e IgMnegativo, na segunda metade da gestação, b) títulos altos de IgGe IgMou IgA positivos na primeira metade da gestação; 4.Infecção improvável: a) títulos de IgG baixos e estáveis com ou sem IgM, b) títulos de IgG altos e estáveis e IgM negativo no início da gestação; 5. Não classificável: resultado de IgG positivo porém não quantificado.

20. VARIÁVEIS DE EXPOSIÇÃO: Dados da criança Demográficos Clínicos Laboratoriais e Radiológicos: Sorologias Hemogramacompleto Estudo do LCR Raio x, Ultrassonografia e Tomografia de crânio Tratamentopré-natal e pós-natal: Esquema Trimestre de início Tempo (completude) METODOLOGIAPrincipais variáveis de estudo

21. VARIÁVEL DE DESFECHO CASO CONFIRMADO DE TC Definido como criança com positividade persistente para anticorpos IgG até os 12 meses de vida METODOLOGIAPrincipais variáveis de estudo

22. METODOLOGIAFonte de dados • Prontuários médicos das crianças e das mães • Cartão da Criança e da Gestante • Transcritos para os formulários de coleta de dados da pesquisa (individuais e padronizados)

23. METODOLOGIA • Acompanhamento • Dados de linha de base • Admissão da criança no estudo: • Data de admissão • Idade • Sexo • Classificaçãoquantoidadegestacional e peso • Sinaisclínicosaonascer e atéos 3 meses de vida • Resultados de exameslaboratoriais e radiológicos • Tratamentopré-natal e pós-natal

24. Avaliaçõessistemáticas (ousemprequenecessárias) paraconfirmaçãodiagnóstica Peloinfectologista,neuropediatra e oftalmologista Exameslaboratoriais (inespecíficos e específicos) e radiológicos METODOLOGIA Acompanhamento Acompanhamento até 12 meses de vida ou até a exclusão diagnóstica:

25. PROCEDIMENTOS DE ANÁLISE Etapadescritiva (Objetivo 1): 519 mães e 524 crianças • Estimativas das proporções (IC95%) de mães e de crianças (no nascimento e até os 3 meses de vida) segundo variáveis de exposição.

26. METODOLOGIAProcedimentos de análise • Etapaanalítica:coorteclínica • Fatores de risco para TC (Objetivo 2) Análisesunivariadas e multivariada (regressãologística) da associação entre fatoresmaternos com a Taxa de Transmissão da TC Estimativas de OR (bruto e ajustado) e IC95%. • Marcadoresprecoces de TC (<3 meses) (Objetivo 3) Análisesunivariadas e multivariada (regressãologística) da associação entre marcadoresprecoces e Proporção de TC confirmada Estimativasde OR (bruto e ajustado) e IC95%.

27. Considerações éticas • Em conformidade com a resolução n. 196/96 (aspectos éticos da pesquisa com seres humanos) • Aprovação e autorização do diretor do HRAS • Aprovação pelo comitê de ética em pesquisa da SES – DF • Aprovação de isenção de consentimento livre e informado

28. RESULTADOS Características demográficas, fatores de risco e classificação de toxoplasmose gestacional (n=519) das crianças elegíveis

29. DISCUSSÃO • Maioria das gestantes: ensino fundamental e de baixa renda • Jara e cols3referem a baixa escolaridade como fator de risco (Massachussetts). • Ramsewak e cols não encontraram qualquer associação entre as duas variáveis (Trinidad e Tobago) • Grande proporção das gestantes: primíparas, jovens (média 24 anos), com menor probabilidade de serem imunes • Ramsewak e cols: < idade encontra-se consistentemente associada a maior risco de TC • Sobre paridade nenhum estudo foi descrito (porém usualmente reflete menor idade)

30. DISCUSSÃO Hábitos Higieno-dietéticos Mais prevalentes: consumir frutas e verduras cruas e mal lavadas Menos prevalentes: consumir carne crua ou mal cozida e contato com fezes de gatos França, Áustria e Iugoslávia (Baril et al; Segundo et al): Fator mais prevalente = carne crua ou mal cozida América do Sul (Kim & Weiss) Fator mais prevalente = água, nas frutas e verduras cruas Prevenção primária: programas educacionais e de saúde pública têm reduzido a incidência de TC em 40 a 70% (Áustria e França).

31. DISCUSSÃO • Classificação de probabilidade de toxoplasmose gestacional • Gestantes confirmadas ( Soroconversão)= 10% • Gestantes suspeitas = 36% • Gestantes “Não classificáveis” = 61,3% • Limites: • Capacitação dos profissionais de saúde • Acesso das gestantes ao pré-natal e/ou aos testes sorológicos • Retardo do tratamento e indefinição prognóstica da TC França: a triagem sorológica da gestante é obrigatória Itália, Bélgica, Espanha, Áustria e Brasil: oferecida rotineiramente (Gilbert e cols, Spalding e cols, SES/DF).

32. RESULTADOSSinas clínicos mais prevalentes ao nascer e aos 3 meses de vida das crianças elegíveis

33. DISCUSSÃO • Baixo peso ao nascer = 18% : consistente com a literatura(Freeman e cols), • Retinocoroidite : 7,5% (20/524) das crianças suspeitas 20% (10/59) entre os casos • Garwege cols, Tan e cols): 20-30% das crianças com TC apresentaram retinocoroidite (Brasil) • A principal causa de retinocoroidite=>TC (Fahnehjelm e cols, Kodjikian L e cols) . • Sinais neurológicos =100% mantiveram-se até os 3 meses => sequelas da doença. • Identificação de sinais neurológicos durante os 3 meses de vida: necessidade de acompanhamento das crianças suspeitas e assintomáticas ao nascer. -

34. RESULTADOSExames laboratoriais inespecíficos ao nascer das crianças elegíveis

35. RESULTADOSSorologia ao nascer e aos 3 meses de vida, e confirmação de TC, nas crianças elegíveis

36. RESULTADOSTratamento pré e pós-natal das crianças elegíveis

37. ARTIGO 1Associação entre Toxoplasmose congênita, classificação da toxoplasmose gestacional e o tratamento pré-natal, entre crianças Distrito Federal, Brasil. (IJID) Liú Campello Porto (1), Elisabeth Carmen Duarte (2) (1) Hospital Regional da Asa Sul (SES-DF) e Escola Superior de Ciências da Saúde (FEPECS-DF). Mestranda da Universidade de Brasília (UnB), Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Medicina.(e-mail: liucampp@gmail.com). (2) Universidade de Brasília (UnB), Faculdade de Medicina, Área de Medicina Social. (e-mail: eduarte@unb.br)

39. DISCUSSÃO • Mombró e cols: taxa de transmissão de 4,1% no grupo de gestantes com infecção provável e nenhum caso no grupo com infecção possível e improvável (Região de estudo = mães imunes em cada grupo) • 61,3% das mães (n=318/519) não puderam ser classificadas ausência ou incompletude de dos resultados => necessidade de sensibilização da equipe de saúde. • A ausência de normatização => condutas médicas individuais; diagnóstico e tratamentos tardios ou desnecessários

41. DISCUSSÃO • Ausência de tratamento pré-natal: 3 vezes mais chance de TC • Efetividade do tratamento discutível. • Wallon e cols (revisão sistemática de 9 estudos ) e Fouloncols (estudo multicêntrico europeu) • Inexistem na literatura revisada ensaios randomizados controlados que abordam essa temática • Diretrizes locais (SES-DF) e internacionais (CDC/ SYROCOT) • Tratamento pré-natal gestantes confirmadas - Gestantes suspeitas (?)

42. DISCUSSÃO • Tipo de tratamento: sem diferença significativa na transmissão de TC • Gilbert e cols, Kieffer e col (concordantes) • Tratamento iniciado no 3º trimestre = > 3,9 vezes mais chance de TC (Maior vascularização placentária / início tardio do tratamento). • Wallon e cols , Dunn e cols efeito protetor do tratamento no primeiro trimestre de gestação

43. ARTIGO 2Sinais clínicos e alterações laboratoriais precoces preditores do diagnóstico de toxoplasmose congênita entre crianças elegíveis Liú Campello Porto (1), Elisabete Carmen Duarte (2), Elaine Cristina Rey Moura (3), (1) Hospital Regional da Asa Sul (SES-DF) e Escola Superior de Ciências da Saúde (FEPECS-DF). Mestranda da Universidade de Brasilia (UnB), Pos-Graduação em Ciências Medicas da Faculdade de Medicina. (e-mail: liucampp@gmail.com) (2) Universidade de Brasilia (UnB), Faculdade de Medicina, Área de Medicina Social. (e-mail: eduarte@unb.br) (3) . Residente em Pediatria do Hospital Regional da Asa Sul (SES-DF). (e-mail: elainemoura@gmail.com)

44. Proporção (%) de confirmação do diagnóstico de toxoplasmose congênita nos primeiros 12 meses de vida segundo sinais clínicos gerais e neurológicos precoces (<3 meses de vida) em coorte clínica de crianças elegíveis

45. Sinais neurológicos (continuação)

46. Proporção (%) de confirmação do diagnóstico de toxoplasmose congênita nos primeiros 12 meses de vida segundo resultados de exames laboratoriais inespecíficos (<3 meses de vida) em coorte clinica de crianças elegíveis

47. Proporção (%) de confirmação do diagnóstico de toxoplasmose congênita nos primeiros 12 meses de vida segundo resultados de testes sorológicos (<3 meses de vida) em coorte clinica de crianças elegíveis

48. Proporção (%) de confirmação do diagnóstico de toxoplasmose congênita nos primeiros 12 meses de vida segundo resultados de testes sorológicos (<3 meses de vida) em coorte clinica de crianças elegíveis IgG NR=41/342 12% IgM NR 39/300 13%

49. Associação [razão de chances(OR) e intervalos de confiança (IC95%)] na confirmação diagnóstica de toxoplasmose congênita (TC) em modelos de regressão logística, para crianças elegíveis

50. DISCUSSÃO • CIUR e hepatomegalia => associação com confirmação diagnóstica de TC. • Freeman e cols, (estudo prospectivo multicêntrico), Remington e cols=> associação com prematuridade • Icterícia ou petéquias: apenas entre os casos => marcadores específicos da TC. • Remington e cols –icterícia mais frequente • Esplenomegalia e hepatomegalia também devem ser considerados marcadores nos casos suspeitos de TC • alta colinearidade desses sinais - hepatomegalia