REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN

1. REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN Dr. José Otegui Prof. Agdo. de Fisiopatología Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Universidad de la República, Montevideo

2. ESTÍMULOS AGRESIVOS(Eventos “estresantes”, “estresores”) Cualquier estímulo que amenace alterar el equilibrio fisiológico (homeostasis) • Físicos (traumatismos) • Biológicos (infecciones) • Químicos (intoxicaciones) • Ambientales (desastres naturales) • Sociales (violencia física o psicológica, carencias) • Diversos (enfermedades crónicas, cáncer)

3. CONSECUENCIAS DE LA AGRESIÓN Dependen de: • Intensidad del agente agresor • Capacidad de reacción del organismo agredido Resultados: • Muerte del organismo • Supervivencia en base a la puesta en marcha de diversos tipos de reacción o respuesta a la agresión

4. 10 % ACV 5.5 millones 27% Otras causas 15.6 millones 13% Enfermedades Coronarias 7.2 millones CAUSAS DE MUERTE EN TODO EL MUNDO DURANTE EL AÑO 2002 Estadísticas de la OMS Total Muertes 57 millones 2% Malaria 1.2 millones 12% Cáncer 7.1 millones 3% Tuberculosis 1.6 millones 7% Infecciones Respiratorias 3.7 millones 9% Traumas 5.2 millones 3% Enfermedades diarreicas 1.8 millones 5% HIV/SIDA 2.8 millones 4% Causas perinatales 2.5 millones 5% Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 2.7 millones

5. TIPOS DE REACCIÓN • REACCIÓN INESPECÍFICA: • Celular: - ADAPTACIONES CELULARES • Tisular: - INFLAMACIÓN • General: - EVITACIÓN (Voluntaria o por Dolor) - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”) - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (“ESTRÉS”) • REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE

6. RESPUESTA A LA AGRESIÓN (REACCIÓN)De lo fisiológico  a lo patológico SIGNIFICADO FISIOPATOLÓGICO - Mecanismo de defensa - Motivo de manifestaciones clínicas - A menudo se convierten en nocivos - Sin reacción no hay enfermedad

7. EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIÓN • REACCIÓN INESPECÍFICA: • Celular: - LESIÓN CELULAR • Tisular: - INFLAMACIÓN CRÓNICA • General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS . - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA GENERALIZADA • REACCIÓN ESPECÍFICA: - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE

8. ESTRÉS • “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE” • “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO” H. Selye (1970): The evolution of stress concept. Am. Sci., 61: 692-699

9. REACCIÓN (ESTRÉS) • Sindrome general de adaptación, estrés: alerta general • La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y conductuales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis. Este proceso activo mediante el cual el cuerpo responde a los eventos cotidianos para mantener la homeostasis se denomina “alostasis” • Privilegia sistemas de supervivencia • Muchas veces es perjudicial: elevación crónica de los mediadores químicos de esta respuesta (“carga alostática”) - puede favorecer enfermedades muy comunes • Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrina

10. REACCIÓN ANTE LA AGRESIÓN • AGRESIÓN  AMENAZA  ESTÍMULO REAL   • REACCIÓN ESTRÉS  ADAPTACIÓN (ALOSTASIS): respuesta fisiológica adaptativa  DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa

11. ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICAMc Ewen, NEJM (1998) 338: 171-179 Estresores ambientales (trabajo, hogar, vecindario) Eventos vitales principales Trauma, abuso Estrés percibido (Amenaza, desamparo, vigilancia) Respuestas conductuales Diferencias individuales (lucha o huída; conducta personal- dieta, fumar, beber, ejercicio) (genes, desarrollo, experiencia) Respuestas fisiológicas Protección Alostasis Adaptación Carga alostática Daño

12. REACCIÓN NORMAL ANTE UNEVENTO ESTRESANTE • PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTÁTICA) • PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADO

13. REACCIÓN“NORMAL” Mc Ewen, NEJM (1998),338: 171-179

14. Normal REACCIÓN ALTERADA: DISTRÉS, CARGA ALOSTÁTICAMc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 Respuesta Fisiológica Estrés Actividad Recuperación Tiempo Carga alostática “Golpes” repetidos Falta de adaptación Respuesta Fisiológica Respuesta Fisiológica Adaptación normal Respuesta normal repetida en tiempo Tiempo Tiempo Respuesta prolongada Respuesta inadecuada Respuesta Fisiológica Respuesta Fisiológica No recuperación Tiempo Tiempo

15. MEDIADORES DE LA RESPUESTA DE ESTRÉS • Hormonas del eje HHA • Catecolaminas y otras monoaminas • Neuropéptidos • SNA • Citoquinas pro y anti inflamatorias

16. LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN CONJUNTO DE RESPUESTAS • RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO  CONDUCTUALES  SNC  SNA • RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS • RESPUESTAS INMUNITARIAS

17. LA RESPUESTA DE ESTRÉS INVOLUCRA UN CONJUNTO DE RESPUESTAS • CAMBIOS CONDUCTUALES - Incremento del alerta ( tono simpático) - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia ( opioides endógenos) - Depresión ( serotonina) • CAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica -  Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular -  F Respiratoria y metabolismo intermediario • INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad -  conductas alimentaria y sexual: anorexia, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)

18. PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS • Diversidad de estímulos estresantes • Activación de diferentes vías (según estímulo): - estrés psicológico:  circuito límbico - dolor:  vías somatosensoriales - citocinas:  directamente • Convergencia a nivel hipotalámico: eje HHA (pincipal efector y regulador) • Otras estructuras importantes: • Neuronas NA del tallo encefálico • Circuitos adrenomedulares simpáticos • Sistema parasimpático

19. ESQUEMA DEL EJE HHA Smith S M , Wylie W V Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:383-395.

20. LA FAMILIA DE PÉPTIDOS CRF Y SUS RECEPTORES • CRF: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricos - Regulador primario de la liberación de ACTH - Involucrado en regulación de: SNA, memoria, aprendizaje, conductas relacionadas con alimentación y reproducción • Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 (estrescopinas) Receptores: clase B de familia de receptores acoplados a prot G • CRFR1: altos niveles de expresión en cerebro e hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRF • CRFR2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos - CRF liga con mayor afinidad a CRFR1 - Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2 - Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2

21. EFECTOS FUNCIONALES DEL CRF • CRF hipotalámico: activación eje HHA • CRF extrahipotalámico: - amígdala: estimula conductas relacionadas con miedo - corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa - inhibe funciones neurovegetativas → Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría  persistente de actividad CRF cerebral - intensa contribución a carga alostática psicobiológica - resistencia psicobiológica se relacionaría con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al estrés intenso • CRFR1: promoverían respuestas de ansiedad • CRFR2: promoverían respuestas ansiolíticas

22. Patrones de respuesta neuroquímicos al estrés agudo. De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216

23. VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES • Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo • Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmótica • Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación porta HH: - potencia los efectos de CRF sobre la liberación de ACTH - efecto mediado por receptores V1b en células corticotrofas hipofisarias → expresión de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores V1b en células corticotropas hipofisarias  significativamente en estrés crónico

24. PATOGENIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS Neurotransmisores  HIPOTÁLAMO (NPV)  CRF HIPÓFISIS   Proopiomelanocortina  AVP -  ACTH  esteroides SR -  b - endorfina - melanocortinas   GH y PRL  TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA  catecolaminas

25. ACTH Y CORTISOL • ACTH: induce esteroidogénesis - activa receptores MC2-R en células parenquimatosas de zona fasciculada de corteza adrenal • Cortisol: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductuales -  activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de memoria relacionada con emociones - efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontal - Receptor glucocorticoide (GR): proteína citosólica de amplia distribución en cerebro y tej. periféricos  Fundamental que el  de cortisol inducido por el estrés se controle por un sistema de autorregulación negativo

26. REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA • Papel prominente de glucocorticoides (GlC): 2 mecanismos 1) sistema lento que incluye alteraciones genómicas - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrés: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo 2) sistema rápido (no genómico) • Regulación independiente de GlC: proteínas CRF ligantes (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRF

27. REGULACIÓN NEURAL DEL HHA • Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales: 1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleus-NA, NST): papel importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRF 2) Lámina terminalis: releva información sobre osmolaridad de la sangre: neuronas Ang promueven síntesis y secreción de CRF 3) Hipotálamo: - neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores - centros alimentarios (n. arcuato): tanto los estados de balance energético + como – pueden activar el eje HHA 4) Sistema límbico: hipocampo, corteza prefrontal y amígdala  sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionales

28. REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(SISTEMA LÍMBICO) • HIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrés - estimulación:  actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GlC  efecto mediado por proyecciones GABA - lesión:  expresión de CRF y liberación de ACTH y GlC • CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHA - estresores activan neuronas CA que atenúan liberación ACTH y GlC • AMÍGDALA: activa al eje HHA - estimulación:  síntesis y liberación de GlC - GlC  expresión CRF en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores - núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA  responden a modalidades de estrés diferentes: . Neuronas AMe activadas por estresores emocionales . Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos

29. REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(SISTEMA LOCUS COERULEUS - NA) • Activado por estresores externos e internos • Estimula al eje HAA y al SNS • Inhibe SNPS y funciones vegetativas • Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala • Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala - posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativas - si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos desagradables, supresión inmune y enfermedades CV

30. REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(NEUROPÉPTIDOS) • Neuropéptido Y, Galanina: - efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y locus coeruleus - NA (galanina se relaciona más con sistema locus coeruleus - NA) - efectos ansiolíticos; afectan memoria del miedo - la escasa respuesta de neuropéptido Y y galanina al estrés aumentaría la vulnerabilidad al TEPT y la depresión  Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre neurotransmisión NA  neuropéptido Y/galanina

31. REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(DOPAMINA, SEROTONINA) • DOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens) - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen disfunción cognitiva y depresión - niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo • SEROTONINA: estrés intenso produce  metabolismo y efectos mixtos - estimulación de receptores 5-HT2A es ansiógena - estimulación de receptores 5-HT1A es ansiolítica - la expresión de los receptores 5-HT1A puede ser inhibida por GC  Estrés temprano  niveles CRH/cortisol y  receptores 5-HT1A favoreciendo ansiedad y depresión

32. Estrés persistente - + Recompensa Condicionamiento del miedo Conducta social Circuitos neurales relacionados con la recompensa, el condicionamiento del miedo y la conducta social. De: Charney D S, Am J Psychiatry 2004; 161: 195-216

33. FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA Feedback normal Hipotálamo < — CRH + < Hipófisis — ACTH + Suprarrenal  Cortisol Unión del cortisol a globulina transportadora  Acción normal en los tejidos

34. FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTE Feedback reducido Estrés Citocinas < + Hipotálamo — CRH ++ < Hipófisis — ACTH ++ Suprarrenal cortisol libre circulante Citocinas, activación local de corticosteroides +  Acción aumentada en los tejidos

35. CONSECUENCIAS DE LA PERSISTENCIA DE LA REACCIÓN DE ESTRÉS AUMENTAN: • Cortisol • Actividad simpática • Citoquinas proinflamatorias DISMINUYE: • Actividad parasimpática

36. FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS • CAMBIOS CONDUCTUALES - Incremento del alerta ( tono simpático) - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia ( opioides endógenos) - Depresión ( serotonina) • CAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpaticoadrenérgica -  Tono cardiovascular: FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular -  F Respiratoria y metabolismo intermediario • INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad -  conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueño (citocinas, s/t IL-1)

37. FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS • CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares -  Cortisol: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculo • estimula síntesis hepática de RFA • actividad anti-inflamatoria -  Apetito:  grelina,  leptina (sobrepeso, obesidad) - Depresión gonadotropa -  ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA • ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA - Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas

38. FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE • LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOR • LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-a) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH

39. FISIOPATOLOGÍA DEL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE EL EFECTO INMUNODEPRESOR NO DEPENDE SÓLO DE LOS CAMBIOS HORMONALES LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS, TIMOCITOS • Contacto con terminaciones NA y fibras que contienen neuropéptidos • Receptores a y b adrenérgicos  En general producen inhibición de la proliferación y actividad de las células inmunocompetentes La liberación sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrés prolongado

40. EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE • ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULAR -  severidad de enfermedades infecciosas comunes - favorece reactivación de infecciones latentes (herpes,tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones

41. EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNE • LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR • OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES - Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagos (mediada en parte por GlC)

42. ESTRÉS Y REACCIÓN DE FASE AGUDA • ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA -  IL-1, TNF-a, IL-6  IL-6 inductor principal de la RFA • FIEBRE • GRANULOCITOSIS • AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda) • Su síntesis es estimulada por citocinas “inflamatorias” (s/t IL-6) • Marcadores inespecíficos de la inflamación: - PCR - Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos)  VES

43. CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO • Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-a) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral) • Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo • ORIGEN - Células inmunes activadas que atraviesan BHE - Células de la glía - Neuronas del hipotálamo e hipocampo (se ha comprobado que estímulos estresantes  producción de citocinas por neuronas y glía)

44. EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO BENEFICIOSOS Concentraciones fisiológicas de IL-1, !L-2, IL-6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentes •  expresión de CRH-RNAm  CRH  ACTH  Cortisol • Efectos de retroalimentación negativos del cortisol sobre: - eje HHA - neuronas, glía, monocitos y macrófagos productores de citocinas • Mantención de concentraciones homeostáticas de hormonas y citocinas • IL-1 estimula síntesis y secreción de GNF

45. EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO PERJUDICIALES • IL-1, IL-6, TNF  anorexia, fiebre, sueño, muerte neuronal (síndrome de repercusión general, demencia) • IL-1   somatostatina  GHRH y GH (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en niños inmunodeprimidos) • IL-1   GnRH (contribuye a amenorrea y  de espermatogénesis en situaciones de estrés prolongado) • IL-1 y TNF-a   TRH  TSH  Tiroides (directamente) (agrava fatiga y letargia que de por sí producen por efecto cerebral directo)

46. EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS • ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio • ENFERMEDADES DIGESTIVAS - Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa • ENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones • ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones - Trastorno de estrés postraumático

47. EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO (vivir “estresado”) SOBRE EL CEREBRO • LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS - Atrofia en hipocampo y corteza prefrontal (memoria, atención selectiva, funciones ejecutivas) - Hipertrofia en amígdala (miedo, ansiedad, agresividad) • CITOCINAS PROINFLAMATORIAS ( niveles cerebrales de RNAm IL-1):  estrés oxidativo en hipocampo •  NIVELES DE GLUCÓGENO •  NEUROGÉNESIS • ALTERACIONES DE LA MEMORIA Y CAPACIDAD COGNITIVA

48. EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBRO • APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE ENVEJECIMIENTO - Pérdida de neuronas piramidales - Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1  Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en los procesos plásticos como en los destructivos de las neuronas hipocámpicas

49. EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO • CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS  REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS) - a partir de células de lámina subgranular del DG - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- depresivos, aprendizaje - muchos estresores crónicos pueden suprimirla  REMODELACIÓN DE DENDRITAS - mediada por esteroides adrenales y AAE

50. NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO • En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina poco depués del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempo • Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanos