Genetikai tanácsadás, prenatális diagnosztika

1. Genetikai tanácsadás, prenatális diagnosztika PTE ÁOK Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, PécsIgazgató: Prof. Dr. Bódis József Dr. Veszprémi Béla

2. Fejlődési rendellenességek megoszlása • Génmutáció 20-25% • Kromoszóma-rendellenesség 5-10% • Teratogén ágens 5-10% • Környezeti hatás 10% • Ismeretlen eredetű kb. 50%

3. Fejlődési rendellenességek megelőzésének lehetőségei Szekunder prevenció:szérum paraméterek (AFP, hCG, uET, stb.) szűrése, ultrahang szűrés Akóros terhesség megszakítása a rendellenesség kialakulásának megelőzése Primer prevenció:

4. A prenatális genetika alkotó elemei • Genetikai szűrővizsgálatok • Genetikai tanácsadás • Invaziv prenatális genetikai vizsgálatok • A kóros terhesség megszakítása • Embryopathologiai vizsgálat • Pszichés gondozás

5. Genetikai tanácsadás javallatai 1. • Általános kockázati tényezők: anyai életkor 35 év felett a fogamzás idején anyai szérumszűrés normálistól eltérő eredménye kóros ultrahang lelet

6. Genetikai tanácsadás javallatai 2. • Speciális kockázati tényezők: - Előzetes terhesség során magzati strukturális rendellenesség vagy kromoszóma rendellenesség - Halvaszülés vagy újszülött kori halálozás az előzményben - A szülők kiegyensúlyozott transzlokáció hordozók - A szülők valamilyen recesszíven öröklődő betegségre nézve hordozók - A családban előforduló multifaktoriális vagy monogénes öröklődésü betegség - Ismétlődő vetélés vagy halvaszülés - Anyai betegség, illetve infekció - Teratogén hatás

7. Genetikai tanácsadás javallatai 3. • Etnikai kockázati tényezők: - Tay-Sachs betegség: Ashkenazi zsidóknál francia kanadaiaknál gyakoribb (csökkent hexosaminidáz A koncentráció) - Sarlósejtes anaemia: fekete afrikaiaknál, araboknál, indiaiaknál pakisztániaknál - Alfa és béta-thalassaemia: mediterrán vidékeken, Dél és Délkelet-Ázsia, Kína

8. Fejlődési rendellenességgel született újszülött szüleinek családtervezési lehetőségei • Gyermektelenség vállalása • Gyermekvállalás a kockázat elfogadásával • Praenatális diagnosztika igénybevétele • Arteficiális inseminatio, vagy oocyta donatio • Praeimplantatios diagnosztika igénybevétele

9. Anyai szérum AFP-koncentráció MOM 1. ábra

10. Anyai Se-AFP szűrés I. vérvétel (16. hét) Normális < 2,5 MOM Kóros > 2,5 MOM < 0,7-0,2 MOM Célzott UH RUTIN TERHESGONDOZÁS Ismételt vérvétel (18. hét) Kockázat-becslés (AFP, hCG, ET) > 2,5 MOM < 2,5 MOM Kóros >1:150 Célzott UH Kariotipizálás (AC, CVS) Negatív (fokozott kockázat, i.u. reterdatio, koraszülés Suspect Kóros Kóros Amniocentesis INDUKÁLT ABORTUS Normális magzatvíz AFP (fokozott kockázat, i.u. reterdatio, koraszülés Emelkedett magzatvíz AFP +ACh

11. Amniocentesis (15. héttől)

12. A 3D ultrahang alkalmazása a szülészetben Magzati 3D-sonoanatomia megitélése a 2. trimesterben

13. Fejlődési rendellenességek megoszlása • Génmutáció 20-25% • Kromoszóma-rendellenesség 5-10% • Teratogén ágens 5-10% • Környezeti hatás 10% • Ismeretlen eredetű kb. 50%

14. Down szindrómás újszülöttek és a prenatálisan diagnosztizált esetek a VRONY adatai alapján

15. A Down szindróma becsült kockázata ( 1/n ) Snijders RJM és mtsi. Ultrasound Obstet Gynecol. 1999

16. Elvárások a terhesség során alkalmazott genetikai szűrőprogramokkal szemben 1. A rendellenesség legyen jól meghatározott és kezelhető • A szűrőteszt legyen egyszerű, könnyen kivitelezhető és megbízható és olcsó 3. Alacsony legyen az álpozitív és az álnegatív esetek aránya 4. A szűrés legyen mindenki számára elérhető 5. A magas kockázatú esetek további vizsgálatára legyen elérhető megfelelő diagnosztikai módszer 6. Etikai szempontból legyen egyetértés az egyén, az orvos és a társadalom között a diagnosztizált kóros állapotok ellátásában

17. Invazív: Amniocentesis Chorionbiopsia Chordocentesis Vetélési kockázat: 1-3% Nem invazív: Szérum paraméterek Ultrahang vizsgálat Vetélési kockázat: 0% Kromoszóma-rendellenességek szűrésére szolgáló módszerek

18. Transcervicalis chorionboholy-mintavétel (9-11. hét)

19. Transabdominalis chorionboholy-mintavétel (13-20. hét)

20. Chordocentesis (18 héttől)

21. Kromoszóma rendellenességre utaló ultrahang jelek az első trimeszterben Kóros NT Orrcsont hypoplasia Korai magzati retardatio Tachycardia Tricuspidalis regurgitatio Abnormális flow a ductus venosusban Megacystis Exomphalos Arteria umbilicalis singularis Holoprosencephalia K.H. Nikolaides Seminars in Perinatology 2005.29.190-195

22. Kromoszóma rendellenességekhez leggyakrabban társuló ultrahang jelek 1. • 21 triszómia (Down sy.) : - duodenum, esophagus atresia, tracheoesophagealis fistula • polyhydramnionnal vagy anélkül - cysticus hygroma - chorioid plexus cysta - echogen belek - szívfejlődési rendellenességek: pitvari és kamrai septum defektusok, echogen focus - az ötödik ujj középső quadránsának hypoplasiája, clinodactylia, syndactylia - rövid femur (0,91) - nuchalis redő (1. trimeszterben 3 mm felett kóros) - pyelectasia - non immun hydrops

23. Kromoszóma rendellenességekhez leggyakrabban társuló ultrahang jelek 2. • 18 triszómia (Edwards sy.): - iu. retardatio - patkóvese, hydronephrosis, - hydramnion - dongaláb - kamrai septum defectus - omphalokele, diaphragma hernia - chorioid-plexus cysták - micrognathia - art. umbilicalis singularis

24. Kromoszóma rendellenességekhez leggyakrabban társuló ultrahang jelek 3. • 13 triszómia (Patau sy.): - holoprosencephalia,meningomyelokele, microcephalia, corpus callosum agenesia - poly- ill. olygohydramnion - ajak-szájpad hasadék - kamrai septum defectus, Fallot tetralogia - omphalokele, diaphragma hernia - polydactilia - polycystás vese

25. Ultrahangvizsgálattal észlelt malformatiok száma és a kromoszóma rendellenességek gyakorisága

26. CRL 45-84 mm Az esetek 95%-ában transabdominálisan mérhető Sagittális síkban mérendő, a magzat semleges pozíciójában A készülék felbontóképessége érje el a 0,1 mm-t A nagyítás során a magzat a képernyő 75%-át töltse ki. Ügyelni kell a magzati bőr és az amnion elkülönítésére Egynél több mérést kell végezni, és a legnagyobbat kell feljegyezni A nyakon lévő köldökzsinór zavarhatja a mérést A nuchalis translucencia (NT) mérése

28. Nuchalis translucencia 3 mm 4 mm 5 mm 6 mm 7 mm Nuchalis translucencia  4,5 mm 4,5-6,4 mm  6,5 mm Magzati malformatio 2,4% 7,1% 12,3% 16,7% 35,6% Egészséges élveszülés  90% 80% 45% Nuchalis translucencia az első trimeszterben és a magzati malformatiok gyakorisága

29. Szérumparaméterek alapján történő szűrés lehetősége • 21-triszómia (Down szi.) 1:700 • szérum szűrés: AFP , hCG , uE3 , PAPP-A , inhibin A  • 18-triszómia (Edwards szi.) 1:8000 • szérum szűrés: AFP , hCG , uE3  • 13-triszómia (Patau szi.) 1:20000 • szérum szűrés: nincs jellegzetes változás

30. Down szindróma szűrése szérum paraméterek alapjána terhesség második trimeszterében Anyai szérum-AFP:25-35%detekciós arány 5% fals pozitivitás UH+anyai szérum-AFP, szabad béta hCG, (double test):58% detekciós arány, 5% fals pozitivitás UH+anyai szérum-AFP, hCG, uET, (triple test): 69% detekciós arány, 5% fals pozitivitás UH+”triple test”+inhibin dimer:76% detekciós arány, 5% fals pozitivitás

31. Down szindróma szűrése szérum paraméterek alapjána terhesség első trimeszterében - szabad béta-HCG • PAPP-A A kettő kombinációjával a detekciós arány 76 %, 3-4% fals pozitivitás mellett Kiegészítve NT méréssel a detekciós arány 91%, 3% fals pozitivitás mellett

33. Down szindróma detekciós aránya adott álpozitivitás mellett

34. A Down szindróma 80 %-os detekciós aránya mellett a terhesek hány százalékánál szükséges invazív vizsgálat elvégzése

35. Első trimeszter: NT mérés Kombinált teszt Második trimeszter: Dupla teszt Tripla teszt Quartett teszt Első+második trimeszter: Integrált szűrés Szekvenciális szűrés: Independent Step-Wise Contingent A Down szindróma nem invazív szűrésére használt stratégiák

36. Kontingens szűrés U.M. Reddy, M.T. Menutti Obsterics&Gynecology 2006. 107. 167-173

37. Számbeli kromoszóma rendellenességek szűrése a PTE OEC Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán • I.trimeszteri szűrés • életkor, NT, • szabad ß hCG, • PAPP-A • II.trimeszteri szűrés • életkor, hCG, • AFP, uET Invazív vizsgálat UH szűrés 18-22. hét AC vagy CVS

38. A Down szindróma szűrésének ideje I. trimeszter: CRL.: 38 – 78 mm II. trimeszter: Hét: 15+0 - 20+0

41. Genetikai tanácsadás 35 év feletti terhesnél • Az invazív vizsgálat lehetőségének és kockázatának ismertetése • Amennyiben az invazív vizsgálatot visszautasítják, nem invazív vizsgálatokkal az egyéni kockázat meghatározása • Az eredmények birtokában ismételt genetikai tanácsadás

42. Genetikai tanácsadás alacsony anyai szérum-AFP esetén (0,7-0,2 MOM) • Célzott ultrahang vizsgálat a kromoszóma rendellenességre utaló ultrahang jelek felismerésére • Kombinált kockázatbecslés se-AFP, hCG, ET, testsúly, terhességi kor, és életkor figyelembe vételével • 1:150 kockázat felett, illetve kóros ultrahanglelet esetén az invazív vizsgálat felajánlása

43. OSCAR : One-Stop Clinics for the Assesment of Risk Anyai életkor Anamnesztikus adatok Anyai szabad ß-HCG & PAPP-A Nuchalis translucencia Genetikai tanácsadás Chorionboholy mintavétel

44. Stresszhelyzetek a terhesgondozás során MagasSe-AFP AlacsonySe-AFP Magasanyai életkor Kóros UHlelet