Pediatrik Bipolar Bozukluk: Prodromal Durum ve Erken Belirteçler için Kanıt

1. Pediatrik Bipolar Bozukluk: Prodromal Durum ve Erken Belirteçler için Kanıt Hazırlayan: Dr. A. Cahid Örengül

2. Çocukluk çağı bipolar bozukluğu üzerinde birçok tartışmanın olduğu bir bozukluktur. • Yaşa uydurulmuş tanı kriterleri ve tedavisinde hala konsensus sağlanamamıştır. • Çok sayıda çalışma çocukluk çağı bipolar bozukluğunun rölatif tedavi direnciyle birlikte ciddi ve zarar verici bir hastalık olduğunu göstermiştir. • Bu bulgulara dayanarak tanınabilir bir prodrom veya gelişecek çocukluk çağı bipolar bozukluğunun erken belirteçlerinin araştırılması önemli bir halk sağlığı meselesidir. • Bipolar bozukluğun tanınmasıyla ilgili bir diğer konu da kardinal semptomların ne olduğunu bulmaktır. Grandiözite ve taşkınlık(elation) BP-1' de bulunup diğer ADHD' de bulunmamış ve BP-1'i diğer yıkıcı davranış bozukluklarından ayırmada faydalı olabilir(Geller et al. 2002).

3. Bu semptomları normal gelişimsel özelliklerden ayrımında semptomun yoğunluğu, bozukluk olması ve bağlamsal uygunluğu önemlidir. Ayrıca semptomların epizodik olması ya da semptomlarda fluktuasyon görülmesi de bipolar bozukluk lehinedir. (çok hızlı döngülü bipolarda karışabilir) • Bu semptomların görünümü ve sıklığı cinsiyet, kültür ve sosyoekonomik durumdan etkilenebilir. Ancak bu alanda çalışma yapılmamış. Mani semptomlarının yaşa uygun görünümlerini değerlendirmek için WASH U K-SADS, K-MRS, YMRS gibi ölçekler bulunmaktadır. • Bipolar bozukluğu olan bir grup erişkinin geriye dönük raporlarından elde edilen epidemiyolojik data bipolar bozukluk semptomlarının 15 yaşından önce aşikar olduğunu göstermiştir.(Lewis, 2001)

4. Çocukluk Çağındaki Mani Prodromlarının Doğrudan İncelenmesi: İleri yönelik ve geriye dönük çalışmalar • Geriye dönük çalışmalarda daha sonra bipolar bozukluk geliştirenlerde erken çocukluktaki erken uykusuzluk, cesur, buyurgan ve grandiyöz-benzeri davranışlar ayrıca kararsız duygudurum, depresif duygudurum ve vejetatif belirtileri işaret etmiştir.(Correll et al. 2007, Egeland et al. 2000)

5. İleriye yönelik bir çalışmada (Egeland et al. 2003) yüksek riskli ve düşük riskli çocuklar 7 yıl boyunca yıllık izlenmiş.Yüksek riskli grupta kararsız duygudurum, anksiyete, kolay heyecanlanma, somatik şikayetler ve inatçı veya azimli görünme daha sık gözlenmiştir. Daha sonra bu semptomların küçük kümeleri hastalığın normal gelişiminin epizodik prodromal özelliklerin gerisinde olduğunu düşündürmektedir. Aynı grubun 10 yıl sonundaki izlemi yüksek enerji, azalmış uyku, düşünme ve konsantrasyon problemleri ve aşırı yüksek sesle konuşmadan oluşan 5 tane ilave prodromal belirteç göstermiştir.(Shaw et al. 2005) • Bu tek çalışma bipolar prodromunun tam klinik bozukluk gelişmeden yaklaşık 10 yıl önce saptanabilir olduğunu göstermektedir. Prodromal semptomların çocuklukta epizodik olabileceğini düşündürmüştür.

6. Çocukluk Çağı Bipolar Bozukluğu İçin Endofenotipler • Endofenotip daha sonra gelişecek bir bozukluk için erken belirteç özelliği taşıyan kalıtsal biyolojik özelliktir. Prodromu yansıtmasa da daha sonra gelişecek spesifik bir bozukluk için bireyin riskinin önceden belirlenebilmesinde faydalı olabilir. • Bir endofenotip: 1)bir bozuklukla ilişkili, 2)başlıca durumdan bağımsız, 3)etkilenmemiş aile üyesinde artmış prevalansa sahip, 4)endofenotip ve hastalığın aile içinde birlikte görülmesi(co-segregation) kriterlerini karşılamalıdır. • Çocukluk çağı bipolar bozukluğu için endofenotiplerin araştırmaları rölatif olarak yetersiz ve yeni olmakla birlikte yürütücü işlevlerde, sürekli dikkat ve duyguların tanınmasında(labeling) eksiklikle ilgili kanıtlar mevcuttur.

7. Yüzdeki Duyguyu Tanımada Eksiklik • Birçok çalışma bipolar bozukluklu çocukların yüz ifadelerinden duyguları tanımasında eksiklik olduğunu göstermiştir.(McClure et al. 2005;Rich et al. 2006) • Nöropsikolojik Belirteçler • Birçok çalışma bipolar bozukluğu olan bireylerin etkilenmemiş akrabalarının sözlü hafızalarında ve yürütücü işlevlerinde eksiklik bulmuştur.(Gilvarry et al. 2001, Zalla et al. 2004) • Görsel uzaysal beceriler ve yüksek aritmetik becerilerde eksiklik daha sonra gelişecek bipolar bozukluk için artmış riski gösteren bir belirteçtir.(Tiihonen et al. 2005) • Wisconsin kart sıralama testindeki performansla daha sonra gelişecek bipolar bozukluk riski arasında ilişki gösterilmiştir.(Meyer et al. 2006) Bu anlamlı bulgulara rağmen bulguların özgüllüğünün eksik olması bir engel teşkil etmektedir.

8. Prodromla İlişkili Biyolojik Belirteçler • HPA Aksı: • HPA aksının artmış aktivitesinin duygudurum bozukluklarıyla ilişkisi bilinmektedir. Ancak bunun duygudurum bozukluklarının ortaya çıkmasından önce olup olmadığı bilinmemektedir. BP olan ailelerin çocuklarında yükselmiş öğle kortizol seviyeleri gösterilmiştir.(Ellenbogen et al. 2006) Ancak bulguların anlamlılığı belirsizdir. Birçok bozuklukta HPA aksından değişiklik gözlenmekte olduğu için bu bulgular, çocuklarda bipolar bozukluk gelişiminde HPA aksında erken ancak nonspesifik bir değişiklik olduğunu düşündürmektedir.

9. Beyin Görüntüleme Çalışmaları: • Yapısal MRI çalışmalarında bipolar bozukluğu olan çocuklarda kontrollerden farklı olarak azalmış toplam beyin hacmi, başta amigdala ve hipokampüste küçülme olmak üzere limbik yapılarda değişiklikler (Frazier et al. 2005), dorsolateral prefrontal korteks gri madde hacminde azalma (Dickstein et al. 2005) saptanmıştır. • Bipolar bozukluk ve atipik psikozu olan çocuklarla yapılmış bir çalışmada solda kortikal gri madde hacmi artışı, sağdaysa azalma ve aynı zamanda bilateral singulat kortekste azalma görülmüştür.(Gogtay et al. 2007)

10. Fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında bipolar bozukluk sol putamen, talamus, bilateral anterior singulat girus, sol dorsolateral prefrontal korteks, sağ alt frontal girus, sağ insula ve sol orta/üst frontal korteks(duygulanım düzenlenmesine katılan tüm alanların) aktivasyonunda değişiklikler bulunmuştur.(Frazier et al. 2005) • Ayrıca bipolar bozukluk frontal lob ve bazal gangliyonlarda artmış aminoasitler, frontal lobda azalmış N-asetil aspartat(nöral bütünlük belirteci) ve frontal lob ve anterior singulat girusta artmış miyoinositolle ilişkili bulunmuştur.(Frazier et al. 2005) • Bu bulgulara rağmen araştırmalar çocukluk çağı bipolar bozukluğuyla ilgili endofenotipik belirteçler verecek şekilde beyin değişikliklerini net ve bütüncül olarak resmedememiştir.

11. Sonraki Bipolar Bozuklukla İlgili Erken Mizaçla İlgili Belirteçler: • Mizaç genetik riskin en erken fenotipik göstergelerinden biri olabilir. Ayrıca bireyin gelişim sırasındaki psikososyal risklere daha hassas kılan bir özelliği gösterebilir. • Duygu Düzenlemesi: • Bipolar bozukluğu olan küçük çocuklar sağlıklılara göre daha uzun ve yoğun duygular sergilemiştir.(Luby, in press) • Bipolar bozukluğu olan ebeveynlerin çocuklarında duygudurum düzenleme problemleri ve duygusal cevabın çözümünde problemler saptanmıştır.(Chang et al. 2000) • Bu modeldeki önemli bir problem bipolar bozukluktaki duygu düzenleme eksiklikleri stabil bir özellikken, düzensizlik sıklıkla epizodiktir.

12. Davranışsal Disinhibisyon: • Birçok uzunlamasına çalışma erken dönemdeki davranışsal disinhibisyonla sonraki psikopatoloji riski arasındaki bağlantıyı göstermiştir. Anksiyete ve duygudurum bozukluğu olan ebeveynlerin çocuklarıyla yapılan çalışmada 5 yıllık izlemde davranışsal disinhibe çocuklarda(toddler) duygudurum ve komorbid yıkıcı davranış bozuklukları oranının arttığı gösterilmiştir.(Hirshfeld-Becker et al. 2006) • Ebeveyn Mizaç Değerlendirmesi Raporları: • Siklotimik mizaç major depresif bozukluklu çocuk ve ergenlerde bipolar bozukluğa dönüşümü öngördürebilir.

13. Sonraki Bipolar Bozukluk İçin Risk Belirteci Olarak Diğer Psikopatoloji Formları • Çok sayıda çalışma depresif çocuk ve ergenlerin %20-49 bipolar bozukluğa dönüştüğünü göstermiştir. (Geller, Fox & Clark 1994; Geller, Ziemerman, Williams, Bolhofner & Craney 2001) • Çok Erken Çocuklukta Maninin Görünümünün Keşfi: Prodromla Muhtemel İlişki • 6 yaşın altında mani semptomlarının araştırılması hala keşif(exploratory) düzeyindedir. Çok küçük çocuklarda duygudurum semptom bozukluklarının değerlendirilmesi ve tanımlanmasındaki ilerlemeye rağmen bu alanda hala ileri keşifler gerekmektedir. • .

14. Sonuç • Sonra gelişecek çocukluk çağı bipolar bozukluğunun erken prodromuyla ilgili çok sınırlı sayıda araştırma bulunmaktadır. • Eldeki sonuçlar klinik bozukluk gelişmeden aylar hatta yıllar önce tanımlanabilir bir prodromun olduğunu düşündürmektedir. • Bu bozukluğun ciddiyeti, kronisitesi, tekrarlayıcılığı ve tedaviye dirençli oluşu bu alana odaklanılması gerektiğini göstermektedir. • İleri çalışmalar daha geniş epidemiyolojik örnekler ve uzunlamasına ve körlü çalışma dizaynlarını gerektirecektir

15. Teşekkürler…