Prévention de la transmission du VIH par l'allaitement maternel à Abidjan en Côte d'Ivoire Le projet ANRS 1201/1202 Dit

1. Thèse pour le Doctorat de l’Université Bordeaux 2 Mention : Sciences Biologiques et Médicales Option : Épidémiologie et Intervention en Santé Publique Prévention de la transmission du VIH par l'allaitement maternelà Abidjan en Côte d'IvoireLe projet ANRS 1201/1202 Ditrame Plus Renaud Becquet sous la direction de Valériane Leroy Unité INSERM 593 Université Bordeaux 2 - ISPED - 20 décembre 2005

2. Problématique • Quelles interventions permettent de réduire le risque de transmission postnatale du VIH en Afrique ? • Comment peut-on les évaluer ? • Comment les mettre en œuvre sur le plan opérationnel ?

3. Plan de la soutenance • Position du problème • Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire • Principaux résultats • pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus • acceptabilité sociale de l’intervention • répercussions sur la santé infantile de l’intervention • Discussion - Conclusion

4. Plan de la soutenance • Position du problème Les défis soulevés par la prévention de la transmission mère-enfant du VIH en Afrique • Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire • Principaux résultats • pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus • acceptabilité sociale de l’intervention • répercussions sur la santé infantile de l’intervention • Discussion - Conclusion

5. Prévalence élevée du VIH chez les femmes en âge de procréer en Afrique • Les femmes, une cible privilégiée du VIH en Afrique • vulnérabilité biologique et sociale des femmes • prévalence trois fois plus élevée chez les jeunes filles que chez les jeunes garçons âgés de 15 à 24 ans • prévalence élevée de l’infection par le VIH dans les cliniques anténatales, atteignant 10% à Abidjan en Côte d’Ivoire • La fécondité chez les femmes en Afrique est parmi les plus élevées du monde • Se pose ainsi le problème de la transmission mère-enfant du VIH en Afrique

6. Quel est le risque de transmission mère-enfant du VIH en l’absence d’intervention ? Adapté de De Cock JAMA 2000

7. Quelles interventions permettent de réduire le risque de transmission mère-enfant du VIH ? Des interventions périnatales pour réduire le risque de transmission autour de l’accouchement Des interventions postnatales pour réduire le risque de transmission lié à l’allaitement maternel

8. Prévention de la transmission périnatale du VIH • Régimes courts d’antirétroviraux • zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), névirapine (NVP) • les multithérapies les plus longues sont les plus efficaces Leroy AIDS 2005 Taux de transmission du VIH à 4-6 semaines, à Abidjan, Côte d’Ivoire (%) 20,6% placebo 20 12,5% 15 AZT 10 6,5% 4,7% AZT NVP Dabis Lancet 1999 Dabis AIDS 2005 5 AZT + 3TC NVP 0 Essai Ditrame (1995-2000) Cohorte Ditrame Plus (2001-2003)

9. Importance de la transmission postnatale du VIH en Afrique, en l’absence d’intervention • Allaitement maternel largement pratiqué et souvent prolongé au-delà de un an en Afrique • Risque important de transmission postnatale du VIH • ce risque perdure tant que l’enfant est allaité : cumulatif croissant • 9 cas pour 100 enfant-années d’allaitement • Déterminants de la transmission postnatale • immunodépression maternelle • charge virale maternelle élevée, dans le plasma et le lait maternel • santé des seins : abcès, lésions, mastites • modalités d’alimentation infantile ? Nduati JAMA 2000 ; BHITS JID 2004 ; Leroy AIDS 2003 ; Manigart JID 2004 ; Illif AIDS 2005

10. Taux cumulé de transmission postnatale du VIH (%) Transmission postnatale et efficacité à long terme des interventions antirétrovirales périnatales • Pour réduire le risque global de transmission mère-enfant du VIH, il faut compléter cela par des interventions postnatales 10 9,0% 8,2% 8 6 Différence des taux : 0,8% (IC 95% : -4,6-6,4) 4 AZT 2 Placebo Age (mois) 0 0 6 12 18 24 Leroy AIDS 2003

11. Le dilemme de l’alimentation des enfants nés de mère infectée par le VIH en Afrique • Éviter d’exposer l’enfant au lait maternel : une approche consensuelle en Europe mais plus complexe en Afrique • L’allaitement maternel est aussi responsable d’un grand nombre d’infections pédiatriques par le VIH • Mais bénéfices multiples de l’allaitement maternel • apport nutritionnel le mieux adapté à l’enfant et gratuit • protection contre maladies diarrhéiques et infections respiratoires • favorise espacement des naissances à l’échelle de la collectivité WHO Lancet 2000 ; Bryce Lancet 2005

12. Quelles interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH sont envisageables en postnatal ? • Alternatives à l’allaitement prolongé • Interventions antirétrovirales • prophylaxie antirétrovirale chez la mère et/ou l’enfant pendant l’allaitement • traitement de la mère par multithérapie antirétrovirale • D’autres interventions plus théoriques • pasteurisation du lait maternel • banques de lait • nourrices

13. Alternatives à l’allaitement maternel prolongé • Interventions nutritionnelles envisageables • ne pas allaiter : alimentation artificielle depuis la naissance • réduire la durée de l’allaitement : sevrage précoce à partir du 4ème mois • promouvoir l’allaitement maternel exclusif • Innocuité et efficacité de ces interventions peu connues • Évaluation complexe et multicritère : balance des risques et bénéfices pour la santé infantile et maternelle • acceptabilité sociale • innocuité : morbidité, mortalité, croissance • efficacité : transmission postnatale du VIH • impact en terme de santé reproductive Nduati JAMA 2000 ; Mbori-Ngacha JAMA 2001

14. Plan de la soutenance • Position du problème • Population et méthodes Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire • Principaux résultats • pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus • acceptabilité sociale de l’intervention • répercussions sur la santé infantile de l’intervention • Discussion - Conclusion

15. Le site d’Abidjan : le programme PAC-CI • Depuis 1995, ce programme réunit à Abidjan les partenaires français et ivoiriens dans la recherche sur le VIH/SIDA • pour développer la recherche clinique sur le VIH • et former des professionnels ivoiriens à la recherche sur le VIH • financement : Agence Nationale de Recherches sur le SIDA (ANRS), Sidaction • Laboratoire de référence du programme PAC-CI pour les examens biologiques : le Centre de Diagnostic et de Recherches sur le Sida (CeDReS) Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

16. Le programme de recherche Ditrame Plus ANRS 1201/1202 • Cohorte prospective de femmes enceintes infectées par le VIH et leurs enfants à naître • financée par l’ANRS • avec l’appui du Ministère français des Affaires Étrangères • et coordonnée par l’unité INSERM 593 de Bordeaux • Évaluation d’interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH • antirétrovirales autour de l’accouchement (F. Dabis – C. Welffens-Ekra) • nutritionnelles et cliniques en postnatal (V. Leroy – M. Timite-Konan) Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

17. Les sites du projet Ditrame Plus • Recrutement de femmes enceintes infectées par le VIH • dans 2 quartiers populaires : Abobo et Yopougon • 7 centres de dépistage implantés • 6 Formations de Santé Urbaine Communautaire (FSUcom) préexistantes • 1 au CHU de Yopougon • Couples mère-enfant suivis dans deux centres • exclusivement dédiés au projet de recherche • consultation, hôpital de jour, pharmacie, cuisine, saisie des données • Équipe pluridisciplinaire de 60 personnes Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

18. Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

19. Critères d’inclusion et intervention périnatale • Critères d’inclusion • femme enceinte et infectée par le VIH de type 1 • âgée d’au moins 18 ans • d’âge gestationnel supérieur à 32 semaines d’aménorrhées • résidant à Abidjan • ayant accepté le principe de l’étude • Prévenir la transmission du VIH autour de l’accouchement • administration systématique de régimes courts d’antirétroviraux • deux régimes évalués successivement • zidovudine + névirapine monodose • zidovudine + lamivudine + névirapine monodose Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

20. Interventions postnatales • Proposition systématique en prénatal d’alternatives à l’allaitement maternel prolongé • alimentation artificielle depuis la naissance • allaitement maternel exclusif et sevrage précoce au cours du 4ème mois • Mère soutenue dans son choix par le personnel de santé • formation spécifique à la modalité d’alimentation choisie • débute en prénatal, personnalisée suivant le choix de la mère • sessions collectives et individuelles • fourniture des substituts de lait maternel jusqu’à l'âge de 9 mois et du matériel nécessaire • fourniture d’un inhibiteur de la montée laiteuse aux femmes non allaitantes qui le désirent Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

21. Modalités de suivi des couples mère-enfant • Calendrier de suivi • Suivi clinique et nutritionnel systématique, avec prise en charge des frais médicaux • Dépistage pédiatrique précoce du VIH • à S6, puis 2 mois après arrêt de l’allaitement ou à 18 mois • prophylaxie des infections opportunistes par Cotrimoxazole • Mise à disposition d’un service de planification familiale J2 S1 S6 M2 M12 M24 hebdomadaire mensuel trimestriel Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

22. Modalités de recueil des données alimentaires et des événements morbides • Recueil standardisé des données alimentaires • objectif : documenter exhaustivement ce qui a été ingéré par l’enfant • permet de classer les enfants et de comprendre les pratiques effectives d’alimentation infantile • utilisation de deux outils, conformément aux recommandations • rappel alimentaire des dernières 24 heures • fréquentiel des six derniers jours • Comité de validation des événements cliniques • validation a posteriori, en insu des modalités d’alimentation infantiles • événements morbides suivants • diarrhée • infections respiratoires • malnutrition Gaillard Stat Med 2001 Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

23. Critères de jugement de l’évaluationdes alternatives à l’allaitement maternel prolongé • Acceptabilité et faisabilité • acceptabilité sociale des interventions : quel est le choix des mères ? • que font les mères en pratique ? • Risques pour l’enfant • morbidité et mortalité • croissance • Efficacité • réduction du risque de transmission postnatale du VIH • Risques pour la mère • stigmatisation • nouvelles grossesses en particulier non désirées Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

24. Critères de jugement de l’évaluationdes alternatives à l’allaitement maternel prolongé • Acceptabilité et faisabilité : chez les mères allaitantes • acceptabilité sociale des interventions : quel est le choix des mères ? • que font les mères en pratique ? • Risques pour l’enfant • morbidité et mortalité • croissance • Efficacité • réduction du risque de transmission postnatale du VIH • Risques pour la mère • stigmatisation • nouvelles grossesses en particulier non désirées Cohorte Ditrame Plus - Méthodes

25. Plan de la soutenance • Position du problème • Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire • Résultats Évaluation des alternatives à l’allaitement prolongé • pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus • acceptabilité sociale de l’intervention • répercussions sur la santé infantile de l’intervention • Discussion - Conclusion

26. Pratiques d’alimentation infantile avant la mise en place de Ditrame Plus • Enquête transversale détaillant les pratiques d’alimentation infantile dans la population générale des mères à Abidjan • étude conduite en mars 2000 auprès de femmes de statut VIH inconnu • se rendant dans les FSUcom où Ditrame Plus allait être implanté • N=225 couples mère-enfant • Trois caractéristiques de base • 99% des enfants avaient été allaités, 94% l’étaient toujours à six mois • allaitement maternel exclusif inexistant, du fait de l’introduction d’autres liquides dès un jour de vie • 20% des enfants avaient reçu du lait artificiel, dès trois semaines de vie, généralement en complément du lait maternel Becquet J Trop Ped 2005

27. Cohorte Ditrame Plus : population d’étude • Parmi les mères incluses entre mars 2001 et mars 2003, nous avons analysé les données de celles dont l’enfant était • né vivant • alimenté au moins une fois • 557 couples mère-enfant analysés • 295 (53%) mères débutent une alimentation artificielle • 262 débutent un allaitement maternel • Les femmes qui choisissent une alimentation artificielle ont des conditions de vie plus favorisées que celles qui allaitent • 67% sont d’un niveau d’éducation primaire ou inférieur vs. 82% p<0,001 • 59% vivent dans une cour commune vs. 74% p<0,001 • 38% ont un robinet dans le domicile vs. 23% p<0,001

28. Acceptabilité de l’allaitement maternel exclusifavec sevrage précoce (1) • La question de l’acceptabilité sociale des interventions postnatales est essentielle • Chez les femmes choisissant d’allaiter : l’intervention postnatale comprend 2 composantes • allaitement maternel exclusif • objectif : allaiter l’enfant exclusivement jusqu’au sevrage • méthode : probabilité d’être allaité exclusivement depuis la naissance • sevrage précoce au cours du 4ème mois • objectif : avoir complètement cessé l’allaitement à la fin du 4ème mois • méthode : probabilité de ne plus être allaité, durée médiane d’allaitement

29. Acceptabilité de l’allaitement maternel exclusifavec sevrage précoce (2) Probabilité d’être allaité exclusivement depuis la naissance 5% des enfants allaités exclusivement de la naissance au début du sevrage Temps en mois 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Becquet JAIDS 2005

30. Acceptabilité de l’allaitement maternel exclusifavec sevrage précoce (3) Probabilités d’avoir débuté le sevrage et d’avoir complètement arrêté d’allaiter Durée médiane d’allaitement : 4 mois Intervalle Interquartiles : 3 mois - 5 mois Temps en mois 1 2 3 4 5 6 7 8 9 sevrage débuté allaitement maternel arrêté Becquet JAIDS 2005

31. Acceptabilité de l’allaitement maternel exclusifavec sevrage précoce (4) • Acceptabilité hétérogène • allaitement maternel exclusif non pratiqué • bonne acceptabilité du sevrage précoce, avec une durée d’allaitement réduite à 4 mois en médiane • Déterminants du sevrage précoce • environnement social des mères : impact négatif de la promiscuité de la belle famille • rôle du personnel de santé

32. Adéquation nutritionnelledes aliments de sevrage chez les enfants allaités • Promotion du sevrage précoce bouleverse les habitudes • description des âges d'introduction et des fréquences d'utilisation de chaque aliment • Évaluation de l'adéquation nutritionnelle de l'alimentation : création d’un indice • qualité de la source d'alimentation lactée • diversité alimentaire • fréquences des repas et d'utilisation de divers groupes d'aliments • Apports lactés appropriés entre 6 et 12 mois • Diversité alimentaire • insatisfaisante à 6 mois • mais améliorée ensuite Becquet Pediatrics sous presse

33. Adéquation nutritionnelledes aliments de sevrage chez les enfants allaités • Promotion du sevrage précoce bouleverse les habitudes • description des âges d'introduction et des fréquences d'utilisation de chaque aliment • Évaluation de l'adéquation nutritionnelle de l'alimentation : création d’un indice • qualité de la source d'alimentation lactée • diversité alimentaire • fréquences des repas et d'utilisation de divers groupes d'aliments • Apports lactés appropriés entre 6 et 12 mois • Diversité alimentaire • insatisfaisante à 6 mois • mais améliorée ensuite Becquet Pediatrics sous presse

34. Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ansen fonction des pratiques d'alimentation (1) • Comparer chez les enfants allaités et non allaités la survenue de problèmes de santé • événements sévères • hospitalisation • décès • événements morbides validés • diarrhée • infection respiratoire • malnutrition • Critère combiné, puis événements étudiés individuellement Becquet IAS Paris 2003 et ICASA Nairobi 2003

35. alimentation artificielle (AA) allaitement maternel (AM) Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ansen fonction des pratiques d'alimentation (2) Probabilité de ne pas présenter de problème de santé AM : 0,37 AA : 0,34 Log Rank : p=0,45 Risque relatif ajusté : 1,10 [0,87-1,38] Temps en mois 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

36. alimentation artificielle (AA) allaitement maternel (AM) Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ansen fonction des pratiques d'alimentation (3) Probabilité de ne pas présenter un événement sévère (hospitalisation ou décès) AA : 0,86 AM : 0,85 Log Rank : p=0,62 Risque relatif ajusté : 1,15 [0,71-1,86] Temps en mois 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

37. Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ansen fonction des pratiques d'alimentation (4) Incidence des évènements morbides validés * enfants alimentés artificiellement par rapport à ceux allaités

38. Morbidité et mortalité chez l'enfant à deux ansen fonction des pratiques d'alimentation (5) • Chez enfants allaités et non allaités, à deux ans • probabilités de ne pas présenter un problème de santé comparables • probabilités de survenue d'événements sévères comparables • taux de mortalité comparables • différences de risque global en incidence • risques de diarrhée et infection respiratoire plus élevés chez non allaités • risque de malnutrition plus élevé chez enfants allaités • ces différences se compensent entre elles • Dans ce contexte : alimentation artificielle pas délétère pour la santé de l'enfant

39. Bilan des alternatives à l'allaitement prolongédans Ditrame Plus • Contexte : conseil débute en prénatal, choix laissé aux mères, accès à l'eau potable, suivi clinique et nutritionnel, substituts de lait maternel gratuits • Alternatives à l'allaitement maternel prolongé • acceptables • faisables • sûres pour la santé de l'enfant • efficaces • D'autres questions restent à évaluer

40. Plan de la soutenance • Position du problème • Le programme Ditrame Plus à Abidjan en Côte d’Ivoire • Principaux résultats • pratiques alimentaires avant la mise en place de Ditrame Plus • acceptabilité sociale de l’intervention • répercussions sur la santé infantile de l’intervention • Discussion - Conclusion Vers une politique d’accès aux intervention de prévention de la transmission postnatale du VIH en Afrique

41. Intérêts et limites de Ditrame Plus • Choix du schéma d'étude : allocation des pratiques d'alimentation infantile non randomisée • inconvénient : choix du mode d'alimentation influencé par caractéristiques maternelles • randomisation discutable d'un point de vue éthique • randomisation ne permet pas l'étude de l'acceptabilité • Bonne représentativité des femmes incluses • Contexte protégé de notre projet de recherche rend difficile l'extrapolation des résultats

42. pression sociale Mère infectée par le VIH et ses enfants Environnement social Partenaire Famille Personnel de santé Alternatives à l'allaitement maternel prolongé problèmes logistiques pression idéologique Politiques Difficultés opérationnelles de mise en œuvre des alternatives à l'allaitement maternel prolongé

43. Perspectives de recherche : évaluer d’autres interventions • Accès aux multithérapies antirétrovirales en Afrique : porteur d’espoirs en matière de réduction du risque global de transmission mère-enfant du VIH • Mais des inconnues persistent • diminution de la charge virale dans le lait maternel ? • sélection de virus résistants dans le lait maternel ? • diffusion des molécules antirétrovirales ? • Mise en place de l’étude ARVAM-CI à Abidjan • AntiRétroViraux et Allaitement Maternel en Côte d’Ivoire • financée par Sidaction • coordonnée par l’unité INSERM 593 (V. Leroy – R. Becquet)

44. Conclusion • Transmission mère-enfant du VIH en Afrique • des progrès considérables pour la réduire autour de l’accouchement • réduction du risque postnatal : enjeu de santé publique • Stratégie évaluée dans Ditrame Plus s’est avérée payante • repose sur le choix des mères • soutien, conseil, suivi : clés de la réussite • mais il existe un problème d’accès aux interventions • Mobilisation internationale est nécessaire pour bâtir des programmes de santé publique • accès aux antirétroviraux pour les familles • accès aux interventions de prévention de la transmission mère-enfant du VIH

45. Merci au groupe d'étude Ditrame Plus Investigateurs principaux François Dabis, Valériane Leroy, Marguerite Timite-Konan, Christiane Welffens-Ekra Coordination à Abidjan Laurence Bequet, Didier K. Ekouévi, Besigin Tonwe-Gold, Ida Viho Methodologie, biostatistiques and gestion des données Gérard Allou, Renaud Becquet, Katia Castetbon, Laurence Dequae, Charlotte Sakarovitch, Dominique Touchard Equipe Clinique Clarisse Amani-Bosse, Ignace Ayekoe, Gédéon Bédikou, Nacoumba Coulibaly, Christine Danel, Patricia Fassinou, Apollinaire Horo, Ruffin Likikouet, Hassan Toure Laboratoire André Inwoley, François Rouet, Ramata Touré Equipe psycho-sociale Hélène Agbo, Hortense Aka-Dago, Hermann Brou, Alphonse Sihé, Annabel Desgrées-du-Loû, Annick Tijou-Traoré, Benjamin Zanou Comité scientifique Stéphane Blanche, Jean-François Delfraissy, Philippe Lepage, Laurent Mandelbrot, Christine Rouzioux, Roger Salamon