settima lezione fisiopatologia dell’emostasi

1. settima lezione fisiopatologia dell’emostasi

2. trombosi emorragia emostasi: insieme di processi attraverso i quali: 1) si forma un coagulo efficace a livello di una lesione vascolare 2) l’estensione del coagulo viene limitata alla sede della lesione 3) il coagulo viene successivamente lisato;

3. Componenti dell’emostasi: • vasi sanguigni (endotelio) • piastrine • fattori plasmatici della coagulazione • sistema fibrinolitico • sistema di controllo (inibitori)

4. Ruolo di ciascun componente: vasi: vasocostrizione dei vasi danneggiati piastrine: formazione del tappo piastrinico coagulazione: formazione del tappo di fibrina fibrinolisi: risoluzione del coagulo

5. Sequenza degli eventi secondari al danno vascolare: • danno vascolare con esposizione del subendotelio (TF, vWF) • adesione piastrinica mediata dal HMWvWF • aggregazione piastrinica mediata dal fibrinogeno • attivazione dei fattori della coagulazione (TF+ VIIa) • formazione del trombo • stabilizzazione del trombo mediata dalle piastrine e dalla fibrina • risoluzione del trombo

6. emostasi primaria emostasi secondaria

7. Le piastrine valori nel sangue: 150 - 450 x 10 /L. circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari; Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno Dense bodies: serotonina, ADP, calcio

8. megacariocita • ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine • le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni • ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc; • in caso di necessita’, la produzine di piastrine puo’ aumentare 8 volte;

9. granuli piastrinici: • alfa granuli • vWF • Fibrinogeno • PF4 • Beta tromboglobulina • PDGF • VEGF • fattore V • fattore XIII • delta granuli (granuli densi) • ADP • serotonina • calcio

10. recettori fattori coagulazione Fibrinogeno vWF alfa-granuli granuli densi granuli actina

11. LigandoRecettore collageneGPIa/IIa GPIIb/IIIa GPIV fbrinogenoGPIIb/IIIa fibronectinaGPIc/IIa trombospondina VTN receptor GPIV vitronectinaVTN receptor GPIIb/IIIa vVW GPIIb/IIIa GPIb/IX lamininaGPIc/IIA

16. Ruolo delle piastrine nell’emostasi Step 1: Adesione Step 2: Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine) Step 3: Aggregazione Step 4: Formazione del coagulo (fibrina) Step 5: Retrazione del coagulo

20. TF VIIa

21. Factor MW Plasma Concentration Required for Hemostasis (µg/ml) (% of normal concentration) Fibrinogen 330,000 3000 30 Prothrombin 72,000 100 40 Factor V 300,000 10 10-15 Factor VII 50,000 0.5 5-10 Factor VIII 300,000 0.1 10-40 Factor IX 56,000 5 10-40 Factor X 56,000 10 10-15 Factor XI 160,000 5 20-30 Factor XIII 320,000 30 1-5 Factor XII 76,000 30 0 Prekallikrein 82,000 40 0 HMWK 108,000 100 0 Fattori plasmatici della coagulazione:

22. Fattori procoagulanti (zimogeni)(I):

24. Fattori procoagulanti (zimogeni)(II):

25. Cofattori plasmatici della coagulazione: Cofattore localizzazione MW attivato da cofattore per Fattore V plasma 300,000 Trombina Fattore Xa Fattore VIII plasma 300,000 Trombina Fattore IXa TF membrana 40,000 Fattore VIIa HMWK plasma 110,000 Fattore XIIa

26. Acceleration of Prothrombin Activation by Factor Va and Platelets Purified Components Thrombin Generation (RR) (time) (1) Prothrombin, Xa, Ca++ 1 (35 days) (2) Prothrombin, Xa, PL, Ca++ 50 (17 hours) (3) Prothrombin, Xa, Va, Ca++ 350 (2.4 hours) (4) Prothrombin, Xa, Va, PL, Ca++ 19,000 (2.5 min) (5) Prothrombin, Xa, Va, platelets, Ca++ 300,000 (10 sec)

30. Tests di uso comune per valutare la coagulazione • tempo di stillicidio • PT • aPTT • emocromo • dosaggio fibrinogeno • dosaggio At-III • dosggio D-dimero • aggregazione piastrinica • dosaggio fattori

31. Tempo di protrombina (PT) Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori VII, X, V, protrombina (II) e fibrinogeno (I). Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con dicumarolici (INR) I dicumarolici inibiscono l’attivita’ dei fattori VII, IX, X e della protrombina. PT corto --> - privo di significato patologico PT lungo --> - epatopatia. - deficit vitamina K - CID - sindrome nefrotica - farmaci

32. Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) Identifica i deficit acquisiti o congeniti dei fattori IX, VIII, e XI Monitoraggio della terapia anticoagulante orale con eparina Test di screening per LAC Identifica con minor sensibilita’ del PT deficit dei fattori X, V, protrombina (II) e fibrinogeno (I). aPTT corto --> - privo di significato patologico aPTT lungo --> - deficit di fattori - presenza di inibitori (anti-fattore VIII, LAC) - terapia con eparina

33. PT normale, PTT  PT , PTT normale PT , PTT  PT normale, PTT normale Ripetere test con mix 50:50 di plasma normale (pooled) disfibrinogenemia deficit fattore XIII MGUS/MM vasculopatie piastrinopatie piastrinopenie deficit lievi (>25% < 40%) deficit alfa-2 antiplasmina Se mix normale Se mix normale Se mix normale Dosare i singoli fattori deficit singoli XI, IX, VIII (frequenti) deficit multiplo (rari) Dosare i singoli fattori deficit singolo VII (raro) deficit multiplo (frequenti) Dosare i singoli fattori deficit singolo X, V,II fibrinogeno deficit multiplo (frequenti) Se mix  Se mix  Se mix  Cercare inibitori specifici: XI, IX, VIII (rari) non-specifici: APL (frequenti) Cercare inibitori specifici: VII (rari) non-specifici: APL (rari) Cercare inibitori specifici: V, X, II, fibrinogenI non-specifici: APL (frequenti)

34. Meccanismi di controllo: • cellule endoteliali • recettori di membrana (TM,EPCR) • inibitori della fibrinolisi (PAI-1) • inibitori circolanti • sistema della proteina C/proteina S • sistema fibrinolitico • componente endoteliale • componente plasmatica

35. + - Sistema del plasminogeno t-PA u-PA PAI-1 PAI-2 fibrina plasminogeno plasmina FDP alfa2-antiplasmina

36. Fattori fibrinolitici:

37. inibitore sede di sintesi target TFPI endotelio Xa, VIIa/TF AT-III fegato trombina, Xa TM endotelio trombina, proteina C EPCR endotelio proteina C Proteina C fegato Va, VIIIa Proteina S fegato proteina C

38. Fattori anticoagulanti (inibitori):