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ACEI. 福建医科大学附属第一医院心内科 福建省高血压研究所 林金秀 2008-05-23 大连. 糖尿病患者的心脏保护. 中国糖尿病及糖尿病增长的患病率. 中国. 糖尿病前期： 2003 33 百万 (4%) 2025 54 百万 (5%). 糖尿病： 2003 23 百万 (3%) 2025 46 百万 (4%). 2006 IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org.

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Presentation Transcript

  1. ACEI 福建医科大学附属第一医院心内科 福建省高血压研究所 林金秀 2008-05-23大连 糖尿病患者的心脏保护

  2. 中国糖尿病及糖尿病增长的患病率 中国 糖尿病前期： 2003 33百万 (4%) 2025 54百万 (5%) 糖尿病： 2003 23百万 (3%) 2025 46百万 (4%) 2006 IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org.

  3. The American Journal of Medicine (2006) 119, 591-599

  4. HT DM Diabetic Cardiomyopathy J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

  5. 心脏损伤三联症 • 高血压、心肌缺血和糖尿病心肌病，上述因素既可独立也可协同发挥作用，引起糖尿病性心功能不全

  6. 胰岛素抵抗/ 炎症 脂肪 胰岛素抵抗 骨骼肌 血糖 Adiponectin IL-6 TNFa FFA Atherosclerosis 高胰岛素血症 Thrombosis 胰岛素抵抗 内皮 NO 合成 黏附分子 胰岛素抵抗 肝脏 PAI-1 纤维蛋白素原 CRP Plaque rupture 年龄 吸烟 LDL 高血压 基因 HDL, VLDL 血糖 ROS AGEs 高血糖 胰岛素抵抗是2型糖尿病并发冠心病的主要发病机制

  7. 调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统 增强胰岛素信号 ↑ 外周血流量 ↑胰岛素和葡萄糖的释放 ↑ 胰岛素敏感性 保护 ß-细胞功能 调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统的机制——改善胰岛素抵抗 Jandeleit-Dahm KAM et al. J Hypertens. 2005;23:463-73.

  8. 斑块中ACE 的活性 ACE抑制剂 斑块中ACE的活性 斑块ACE的活性 活性斑块 失活斑块 脉管系统中ACEI的抗动脉粥样硬化作用 “斑块失活”方案:

  9. ADA/AHA共同推荐糖尿病患者CVD的一级预防措施 • 生活方式干预 • 减重 • 医疗营养治疗 • 体格锻炼 • 降压 • 血压目标值：<80/130mmHg • 所有伴高血压的糖尿病患者均应接受包括ACEI或ARB在内的治疗方鞍，若一种药物不能耐受，另一种药物可替代 • 调脂 • 戒烟 • 抗血小板制剂 • 控制血糖：HbA1c的目标值通常<7%，并在无导致明显低血糖的情况下尽量接近正常（<6%） Circulation 2007;115;114-126;

  10. 血运重建 抗缺血药物 抗血小板制剂 抗凝血酶制剂 二级预防的手段 生活方式干预，包括饮食和体格锻炼 戒烟 阻断肾素-血管紧张素系统(ACEI) 控制血压 调脂药物 控制血糖 ADA糖尿病和CVD治疗指南中推荐的治疗措施

  11. HT DM Diabetic Cardiomyopathy J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

  12. 糖尿病性心肌病(Diabetic Cardiomyopathy) • 1972年Ruble等在最先发现的，他们在对长期糖尿病患者进行尸检过程中，发现这些患者的心肌有弥漫性小灶性坏死和纤维化，无冠状动脉狭窄，心脏扩大，ECG有ST段下降等，从而提出一种新型的心脏病——糖尿病性心肌病 • DM并未患有冠心病,高血压时出现了左室功能异常

  13. 主要病理改变是心肌微血管的内皮细胞和内膜纤维增生，毛细血管基底膜增厚，血管腔变窄，使心肌发生广泛而持久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行变性和广泛的小灶性坏死，最后导致心功能减退、心脏扩大和各种心律失常

  14. 1 发病机制 • IR 能源底物供应和利用失调的直接作用 • 循环内游离脂肪酸增多继发心肌内脂肪沉积→脂毒性 • 心脏自主神经病, RASS↑ • 胶原纤维积累导致心肌顺应性下降 • 糖化终末期产物积聚 细胞外基质蛋白引起舒张功能减退 • 心肌处理钙离子异常导致心肌机械作功异常 • 血管内皮功能异常表现为一氧化氮生物利用率降低 • 遗传基因异常

  15. Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Renin–angiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 1–8, 2004.

  16. J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

  17. Am J Physiol Heart Circ Physiol 291:1489-1506, 2006.

  18. 2 DC 的三阶段及其特征 (Endocrine Reviews 25: 543–567, 2004)

  19. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment Clinical Science (2004) 107, 539–557

  20. 3 治疗 • 运动 • 血糖控制 • ACEI/ARB——DC的首选药物之一 • β-B • CCB • Stain • TZDs • PARP抑制剂——新的治疗方向

  21. Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton Lukas Renin–angiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetes Molecular and Cellular Biochemistry xxx: 1–8, 2004.

  22. Jarmila Machackova, Xueliang Liu, Anton LukasRenin–angiotensin blockade attenuates cardiac myofibrillar remodelling in chronic diabetesMolecular and Cellular Biochemistry xxx: 1–8, 2004.

  23. 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 *P < 0.01 vs. ZL; †P < 0.05 vs. ZDF. *† ß-细胞 其他 增殖细胞核抗原染色(+)细胞数 / 胰岛切片 ZL ZDF ZDF+ACEI Zucker 糖尿病肥胖大鼠 (ZDF); 同胞 的大鼠(ZL) 接受哌道普利治疗的ZDF大鼠，其胰岛切片中增殖细胞核抗原染色阳性细胞数目增加 Tikellis C, et al.Diabetes 2004 53: 989-997.

  24. Phivos Symeonides a, Spyridon Koulouris b, Ekaterini Vratsista Both ramipril and telmisartan reverse indices of early diabetic cardiomyopathy: A comparative study Eur J Echocardiography (2007) 8, 480e486

  25. 空腹血糖 (mM) 餐后2小时血糖 (mM) P = 0.07 P = 0.01 安慰剂 安慰剂 ACEI ACEI DREAM研究：ACEI显著降低餐后2小时血糖 DREAM Trial Investigators, NEJM;2006;355:1551-62

  26. ACEI对糖尿病患者的心血管保护作用具有确凿的循证证据ACEI对糖尿病患者的心血管保护作用具有确凿的循证证据

  27. 预 防 P=0.03 尼索地平(n=235) P=0.03 依那普利(n=235) P=NS 事件数 P=NS P=NS 致死或非致死 MI 非致死MI 充血性 心力衰竭 心血管死亡 总死亡 ABCD试验显示，ACEI可预防伴高血压的糖尿病患者的CVD事件及降低死亡率 Estacio RO, et al. N Engl J Med. 1998;338:645-652. Schrier RW, Estacio RO. N Engl J Med. 2000;343:1969.

  28. Sajad A. HAYAT∗, Billal PATEL†, Rajdeep S Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment Clinical Science (2004) 107, 539–557

  29. 预防和治疗 ADVANCE研究证明，包含ACEI的治疗方案可降低糖尿病患者的心血管死亡率 N=11140伴有心血管病史或至少1个其他心血管危险因素的糖尿病患者 Lancet 2007; 370: 829–40

  30. 治 疗 36% P=0.01 62% P<0.001 安慰剂 安慰剂 全因死亡概率 进展至重度或难治性心衰的概率 群多普利 群多普利 时间（年） 时间（年） Trace研究证明：ACEI可显著提高急性心梗后伴左心室功能不全的糖尿病患者的生存率，并降低进展至重度心衰的风险 Gustafsson I, et al.J Am Coll Cardiol. 1999;34(1):83-9.

  31. ACEI在糖尿病治疗中的地位日益重要， 被同时推荐作为1型和2型糖尿病患者一线用药

  32. IDF指南认证降低糖尿病患者心血管风险，ACEI是基石IDF指南认证降低糖尿病患者心血管风险，ACEI是基石

  33. PARP抑制剂——新的治疗方向 • PARP（Poly ADP-Ribose Polymerase) • 核蛋白，DNA-nick-sensor enzyme • 在易患DM人群及DM患者中活性明现升高

  34. 高血糖 ↓ 线粒体超氧化产物↑ ↓ DNA损伤 ↓ PARP↑PARPI 氧化应激（ROS↑） 直接细胞毒性 炎症反应（NF-κB↑) 内皮功能障碍（NO↓， ET↑） 心脏功能↓

  35. 总 结 CAD, MI DM ,RASS J Am Coll Cardiol 2008;51:93–102

  36. 认识DM在非缺血性心肌病中的作用，重视ACEI对糖尿病心肌病的心脏保护认识DM在非缺血性心肌病中的作用，重视ACEI对糖尿病心肌病的心脏保护 • DM+HT: • DM+CAD/MI • DM+HF • DC

  37. 展 望 • 针对发病机制，研发新的治疗方法（PARI） • 将易患糖尿病心肌病病人更早期识别出来，早期干预，避免发展到严重心衰

  38. 大连 谢谢！

  39. 2型糖尿病→〔 • 患者的常见并发症和最主要的致死原因 • 胰岛素抵抗和高血糖是2型糖尿病患者并发心血管疾病的主要发病机制 • ACEI全面针对心血管并发症的发病机制，改善胰岛素抵抗、控制血糖，逆转动脉粥样硬化 • 循证医学证明，ACEI可有效预防和治疗2型糖尿病患者的心血管并发症 • 蒙诺具有确切的证据，独特的药物学特点，是2型糖尿病患者心脏保护及降压治疗的优选用药

  40. 为什么糖尿病患者常并发冠心病？

  41. 合并 CVD延长患者住院时间，增加经济负担 Diabetes Care 31:1–20, 2008

  42. 生存率 冠心病生存率 随访时间（年） 随访时间（年） 糖尿病合并冠心病患者应被定义为极高危人群 • 糖尿病患者的冠心病死亡率较非糖尿病人群有实质性的升高 • 总死亡率和有冠心病史的非糖尿病人相似而糖尿病合并冠心病患者应被定义为极高危人群 Lotufo PA, et al. Arch Intern Med. 2001;22;161(2):242-7.

  43. 糖尿病合并冠心病的危害 • 延长住院时间 • 增加经济负担 • 降低生活质量 • 提高死亡率 及早预防、有效治疗、全面干预

  44. 为什么ACEI在糖尿病患者的CVD预防和治疗中具有如此重要的地位？为什么ACEI在糖尿病患者的CVD预防和治疗中具有如此重要的地位？

  45. 急性心肌梗死 心血管事件 全因死亡率 卒中 NS 相对风险降低（%） P=0.01 P<0.001 P<0.001 ACEI在ABCD, CAPPP和FACET研究中降低相对风险 Pahor M, et al. Diabetes Care. 2000;23:888-892.

  46. 降压治疗试验协作组2007年最新荟萃分析：ACEI独立于血压因素之外显著降低冠心病相对风险达9%降压治疗试验协作组2007年最新荟萃分析：ACEI独立于血压因素之外显著降低冠心病相对风险达9% Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ CollaborationM. Journal of Hypertension 2007, 25:951–958

  47. ISIS-IV 1993 SAVE 1992 AIRE 1993 GISSI-3 1994 SMILE 1995 FAMIS Plaque rupture PHYLLIS QUIET 2001 HOPE 2000 PEACE 2004 Coronary Plaque MI SOLVD prevention 1991 LVD CAD Atherosclerosis 2003 Remodeling Heart failure Endothelial Dysfunction FEST CONSENSUS-1987 V- HeFT I and II 1991 SOLVD-treatment 1991 ASCOT HALLAT PREVEND IT FOPS FACET Risk factors HT,dyslipidemia, … Mortality ACEI心血管事件链保护证据确切

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