I.S.C.M.H. FACULTAD-MEDICINA 10 DE OCTUBRE DEPARTAMENTO DE CIRUGIA

1. Trabajo publicado en www.ilustrados.com La mayor Comunidad de difusión del conocimiento AUTOR: Dr. ARMANDO ITURRALDE CODINAarmandoi@infomed.sld.cuProfesor Titular, Especialista 2do.Grado UrologíaTutor: Dr. Miguel de la Cruz SánchezProfesor Titular, Especialista 2do.grado Urología Doctor en Ciencias Mèdicas I.S.C.M.H. FACULTAD-MEDICINA 10 DE OCTUBRE DEPARTAMENTO DE CIRUGIA EL BACILO DE CALMETTE-GUERIN COMO TRATAMIENTO ADYUVANTE EN TUMORES VESICALES SUPERFICIALES UTILIZANDO DOS PAUTAS TERAPEUTICAS

2. INTRODUCCION INICIO A solicitud del Grupo Provincial de Urología y de la Empresa de Productos Biológicos Carlos J. Finlay en 1996. MOTIVACION: Por la evolución satisfactoria de los pacientes afectos de TVS tratados con BCG endovesical entre los años 1996-2000. PROBLEMA CIENTIFICO: El desconocimiento existente a nivel internacional y nacional en cuanto a programas de tratamiento, dosis, efectiva y poco tóxica con el tratamiento adyuvante de BCG endovesical en los enfermos con lesiones tumorales Ta, Cis y T1 (TVS). HIPOTESIS: Para aplicar un tratamiento eficaz de BCG en TVS, debe basarse en dos condiciones fundamentales: Programa largo de tratamiento de 12 meses con dosis baja de 50 mg. para disminuir toxicidad, recidivas, progresion y obtener buena efectividad, con mayor índice de supervivencia.

3. OBJETIVO GENERAL Contribuir a demostrar la importancia del tratamiento adyuvante endovesical del BCG en los enfermos con tumores vesicales superficiales (Ta, T1 y CIS).

4. OBJETIVOS ESPECÍFICOS • Determinar la toxicidad de este medicamento en la serie estudiada. • Evaluar la mejor pauta de tratamiento de BCG endovesical de producción nacional para los enfermos con esta grave enfermedad, así como la dosis efectiva. • Conocer el grado histológico y ubicación del tumor vesical más frecuente en la muestra estudiada. • Detectar el índice de recidivas y progresión del tumor vesical superficial durante el seguimiento de los enfermos. • Ofrecer beneficio económico-social al enfermo y al país, mejorando la calidad de vida en estos pacientes.

5. ESTRATEGIA METODOLOGICA:-Selección de métodos para aplicar en el trabajo.-Recolección de datos obtenidos, procesamiento de la información, análisis e interpretación. -Presentación de resultados, conclusiones, recomendaciones y aportes.-Publicación, divulgación y aportes de los resultados obtenidos. METODO CIENTIFICO EMPLEADO: -Contemplación viva observando el objeto del conocimiento. -Reconocimiento del Problema Científico. -Formulación de la Hipótesis. -Verificación de la Hipótesis por medio de la práctica y la investigación para obtener la verdad científica (Tesis)

6. Reseña histórica sobre BCG 1906: Calmette y Guérin inician estudios con cepa de M. Bovis para uso como vacuna contra la TB. 1919: Vacunación experimental con BCG en niños. 1921: El BCG se desarrolla como vacuna observando Coley que pocos enfermos con TB padecían de cáncer. 1929: El efecto antitumoral de la TB es divulgado por Pearl al demostrar que los enfermos tuberculosos se enfermaban menos de cáncer. 1935: Holgren publica el efecto beneficioso del BCG sobre cáncer en humanos y se aplica al Melanoma (Terapia oncológica) 1976: Morales y Martínez Piñeiro de España son los primeros en usar el BCG endovesical en TVS. 1980: Amplia aceptación del BCG como inmunoterapia en los trabajos del South West Oncology Group. de USA. 1982: Difusión en Cuba de este proceder (Dres. de la Cruz, Valverde, Osorio, Gómez Areces) 2000-2005: No existe programa ni dosis idónea de BCG endovesical para los TVS en la literatura revisada nacional ni internacional.

7. PINCELADAS SOBRE LOS TVS - El cáncer vesical después del cáncer prostático es el tumor maligno más frecuente que trata el Urólogo. - Los tumores vesicales ocupan en el hombre el 4to. lugar de frecuencia después del de Pulmón, Próstata y Colorectal. - Es la segunda causa de muerte por tumores génitourinarios. - El 70% de los T. Vesicales son superficiales y el 30% son T1. - El 72% presenta la enfermedad localizada, el 20% regional y el 3% con metástasis a distancia. - La incidencia de tumores vesicales en Cuba es de 7X100,000 en hombres y 1,8X100,000 en mujeres. Dr. Portilla 850 ptes. - Las recidivas en TVS oscilan en el rango del 60-70%. - La progresión en estadío entre el 20-40%. - El cáncer vesical de alto grado (CVSAG) se presenta como CIS y T1G3. -El % de recidivas tratadas solo con RTU es del 70-80% y el riesgo de progresión del 20%. - La historia natural de la enfermedad en los T1 presenta altas tasas de recidivas antes de los 2 años.

9. CLASIFICACION HISTOCITOGENETICA DE LA O.M.S. EN TUMORES DEL TRACTUS URINARIO (2004) 1-NEOPLASIAS UROTELIALES NO INVASIVAS: • Carcinoma urotelial in situ. • Carcinoma urotelial papilar no invasivo alto grado. • Carcinoma urotelial papilar no invasivo bajo grado. • Carcinoma urotelial papilar no invasivo de bajo potencial de malignidad. • Papiloma urotelial. • Papiloma urotelial invertido. 2-NEOPLASIAS UROTELIALES INVASIVAS: Carcinoma urotelial infiltrante con diferenciación escamosa, glandular, trofoblástica, indiferenciado, microquístico, sarcomatoide, micropapilar. Fuente: García Navas,R. y cols: Clasificación anatomopatológica de los tumores del urotelio. Arch.Esp.Urol.57:199,2004.

10. INMUNOTERAPIA TUMORAL ACTIVA--------------Vacunas de células tumorales. PASIVA--------------Sueros antitumorales. INESPECIFICA------Interferón, Levamisol, BCG.

11. MATERIAL Y METODO Tipo de estudio: Prospectivo (1996-2000). Serie de casos. Retrospectivo. Grupo Control (1992-1995) Innovación tecnológica (CITMA). Programa y dosis empleada. Criterios de inclusión, exclusión, abandono. Procedimiento ético. Seguimiento de los pacientes. Valoración de los resultados.

12. PROGRAMAS DE TRATAMIENTO PAUTA CORTA: - Dosis semanal por 1 mes ( 4 instilaciones ) - Dosis cada 2 semanas por 2 meses ( 4 instilaciones ) -Dosis mensual por 3 meses ( 3 instilaciones ) Total de 6 meses con 11 instilaciones. PAUTA LARGA: -Dosis semanal por 2 meses ( 8 instilaciones ) -Dosis cada 2 semanas por 3 meses ( 6 instilaciones ) -Dosis mensual por 7 meses ( 7 instilaciones ) Total de 12 meses con 21 instilaciones. PRESENTACION: Bulbo de BCG de 2,2 ml. que contiene 50 mg. del producto llamado Morocopenhague 78 ( Mco.78) de Dinamarca.

13. CRITERIO DE INCLUSION Y EXCLUSION Inclusión: -Enfermos con TVS (Ta, T1 y CIS). -Todos los grupos etáreos adultos. -Aceptación del enfermo para el estudio. Exclusión: -Antecedentes de TB. -Senectud avanzada. -Estrechez uretral. -Urosepsis. -Tumores vesicales infiltrantes. -Embarazo y lactancia. -Pacientes con HIV reactivo. -Enfermos con tto. anticoagulante. -Pacientes con síndrome febril. -Enfermos con tto. previo de cobalto o quimioterapia

14. PROCEDER ETICO 1- Voluntariedad para participar en la investigación. 2- Abandono del estudio sin explicaciones. 3- Consentimiento informado. 4- Los datos personales se mantienen en secreto. 5- Aplicación de la ética médica.

15. SEGUIMIENTO DEL PACIENTE Cistoscopía: -Trimestrales al 1er. año. -Cada 6 meses al 2do, 3ero y 4to año. -Anuales al 5to. año. Ultrasonido: -Cada 4 meses al 1ero. y 2do. año. -Cada 6 meses al 3ero, 4to. y 5to año. Rayos X de Tórax: -Anual al 1er. y 2do año. -Cada 6 meses al 3er, 4to., 5to año Análisis hematológicos: -Bimensuales. Citología Urinaria: -Periódicamente (Pap).

16. VALORACION DE LOS RESULTADOS • Número de recidivas. • Progresión del tumor. • Tiempo libre de la enfermedad (TLE). • Reacciones secundarias y complicaciones. • Pautas de tratamiento empleado. Dosis. • Calidad de vida (clasificación ZEW 1 al 5) • Supervivencia en 5 años. • Fallecidos. • Comparamos Grupo en que se aplicó el BCG con los enfermos que no lo recibieron (Grupo Control).

17. CEPAS DE BCG -CEPA PASTEUR 75 mg. (PARIS) -CEPA TICE 50 mg. (CHICAGO) -CEPA CONNAUGHT 27 mg. (TORONTO) -CEPA CLAXO 50 mg. (REINO UNIDO) -CEPA TOKYO 172 mg. (JAPON) -CEPA MOREAU 50 mg. (SAO PAULO-COPENHAGE) -CEPA EVANS -CEPA TAIPEI (CHINA) -CEPA BERNA (ITALIA) -CEPA ARMAND FRAPPIER (CANADA)

18. MECANISMO DE ACCION DEL BCG PREMISAS FUNDAMENTALES: • Contacto del producto con las células tumorales. • Presencia de linfocitos, TCD4, TCD8. • Acción de los macrófagos y las células asesinas. ACCION PRINCIPAL DEL BCG: • Estimular los linfocitos. • Estimular las células naturales asesinas (NK). • Activar la acción destructora de los macrófagos. • Formar los granulomas (Langhans).

19. Factor de necrosis tumoral IFN ganma (10) Activación de linfocitos TCD4 – TCD8 (9) BCG (1) Activación de macrófagos (11) Se activan las células T produciendo Linfocinas (13) Inhiben el crecimiento de las células tumorales (12) Fagocitosis del bacilo (8) La unión estimula Interleuquina 2 (6) Células T (4) Células NK (5) Complejo antígeno 85 (3) Mecanismo de acción BCG - TUS Fibronectina (2) Interferón ganma (7)

20. INTERACCION BCG-TUMOR VESICAL -Cistitis inespecífica. -Molécula adhesiva intracelular (endocitosis) induce reacción inmunitaria. -Liberación de citocinas induce respuesta de alta especificidad.

21. MARCADORES TUMORALES • Valor: • Diagnóstico. • Pronóstico. • Terapeútico. • Detector de recidivas. • CLASIFICACIONES: • Marcadores tumorales biológicos: M. Circulantes en orina, sangre, fluídos, (Antígeno Lewis X) M. Cromosómicos (P-53, Rb, VHL) • Otra clasificación de Marc. T. biológicos: Séricos: Ac. Siálico. Urinarios: BTA test, BTA trak, BTA start, Ras, EGF. Celulares: Cerb B1, Cerb B2, oncogén p-21, p-62.

22. VARIEDADES DE MARCADORES TUMORALES - Oncogén p-53 : Guardián del código genético. Es positivo con más del 10% de los núcleos teñidos, gen supresor de tumor. - Rb, gen supresor del retinoblastoma. - Anticuerpo monoclonal PC-10 (marcador de agresividad). - Antígeno T-138 (Valora progresión de la enfermedad). - Antígeno carcinoembrionario (ACE) plasmático 2,5 ng/ml. - Antígeno carcinoembrionario urinario 3,5 ng/ml. - Antígeno tumoral BTA trak, stat, test, (urinario) 14u/ml. - Factor de crecimiento epidérmico (EGF-R). - Antígenos de Grupo Sanguíneo (Lewis X).

23. MARCADORES TUMORALES (DETECCION, DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO) EL NMP-22 mide proteínas de la matríz nuclear involucrada en la replicación del DNA (10u/ml.) El CIFRA 21-1 detecta el fragmento soluble de la citoqueratina 19 del tumor (4 ng/ml.) EL HA-Haase combina la prueba del acido hialurónico (HA) y la de la hialorodinasa (Haase) Met. de ELISA El antígeno UBC detecta fragmentos de las citoqueratinas 8 y 18 en orina La CD44 es una molécula de adhesión de la superficie celular que se expresa en los tumores vesicales Test de la TELOMERAZA, SURVINA, McM5, INTERLEUKIN 2 (IL-2) LIVIN (inhibe la apoptosis) ACE (Antígeno carcino embrionario) AFP (alfa feto proteína) AATs (Antígenos asociados a los tumores) FAP (Fosf. Ac. Prost)

24. ANTICUERPOS MONOCLONALES – GENES SUPRESORES DE TUMOR A. Monoclonales: Anti P-53 BTA stab, track, test. hR-3 humanizado (CUBA) CD-40 MAB Genes Supresores de Tumor: P-53 Rb (Retinoblastoma) Cromosoma 9 RAS RET VHL

25. RESULTADOS Y DISCUSION

26. TABLA # 1

28. TABLA # 3 COLOR DE PIEL Y PAUTAS DE TRATAMIENTO c2=,287 gl=2 p=0,866 Fuente: Dpto Archivo y Estadisticas Hospital C.Q. Diez de Octubre

29. TABLA # 4 OPERACIONES Y PAUTAS DE TRATAMIENTO Fuente: Dpto Archivo y Estadisticas Hospital C.Q. Diez de Octubre

31. TABLA VI

32. TOXICIDAD

35. 31 RECIDIVAS

36. EVALUACION EN EL TRATAMIENTO DE PAUTA CORTA 18 RECIDIVAS

37. EVALUACION EN EL TRATAMIENTO DE PAUTA LARGA 13 RECIDIVAS

38. TABLA XII UBICACIÓN Y TAMAÑO DEL TUMOR AL INICIO DEL DIAGNOSTICO

39. UBICACIÓN Y TAMAÑO DEL TUMOR AL INICIO DEL DIAGNOSTICO c2=2,631 gl=2 p=0,268

40. RELACION ENTRE LOS TIPOS DE TUMORES Y LAS RECIDIVAS (PLAN CORTO)

41. RELACION ENTRE LOS TIPOS DE TUMORES Y LAS RECIDIVAS (PLAN LARGO)

42. GRUPO CONTROL SIN BCG (1992-1995)

43. COMPARACION DE LAS RECIDIVAS ENTRE P. CORTA, LARGA CON BCG Y SIN BCG

44. CONCLUSIONES • Los resultados encontrados en esta investigación, sustentados en la información de la literatura nacional e internacional, han validado el uso del BCG endovesical como tratamiento adyuvante de los tumores vesicales superficiales, demostrando su eficacia, utilidad y valor científico en Cuba. • Los efectos secundarios encontrados fueron mínimos, apareciendo las cistitis en el primer lugar de los casos tratados en ambas pautas de tratamiento, utilizando dosis bajas de 50 mg. x ml. en cada instilación endovesical. • La pauta larga de 12 meses de tratamiento, obtuvo mejores resultados que la pauta corta de 6 meses, por lo que sugerimos utilizar la larga en dicho proceder.

45. El grado II histológico se presentó en la mayoría de los enfermos del estudio y la ubicación del tumor más frecuente en el trígono vesical. • Se constató ahorro económico con el uso del BCG de producción nacional, en comparación con otros medicamentos que se adquieren en divisas, utilizados por otros autores como el Tiothepa, la Doxorrubicina, el Interferón, la Interleuquina 2, la Bropirimina, el Mitomycin y el BCG de importación, así como mejor calidad de vida en los enfermos que se aplicó el tratamiento. • El índice de recidivas y progresión de la enfermedad es bajo en el presente estudio para ambas pautas de tratamiento, a predominio de los enfermos tratados con la pauta larga, pero es superior en el Grupo Control que no utilizó el BCG.

46. RECOMENDACIONES • El BCG como tratamiento adyuvante de los tumores vesicales superficiales debe ser parte del arsenal terapéutico del Urólogo en la lucha contra este grave problema de salud por lo que sugerimos, se difundan sus resultados en los Servicios de Urología que aún no utilizan el proceder. • La Cistoscopía es esencial en el seguimiento de los enfermos, combinada con el Ultrasonido vesical, la citología urinaria y los marcadores tumorales. • Aspiramos, a que este trabajo represente una inquietud científica para futuras investigaciones en los Servicios de Urología en que se realiza el proceder terapéutico, para mejorar los programas de tratamiento y dosis óptima del BCG endovesical en los tumores vesicales superficiales.

47. Deben incrementarse los esfuerzos para desarrollar la Biología Molecular como base para la curación de la enfermedad. • El diagnóstico precoz de los tumores vesicales superficiales es posible, ya que contamos con el personal humano capacitado y los medios técnicos necesarios para detectar al inicio la enfermedad, por lo que debemos desarrollar programas de detección de la afección a nivel municipal con el apoyo del médico de la familia. • Realizar ensayos clínicos para lograr registrar el BCG cubano por los organismos competentes, vacuna que se encuentra avalada durante varios años por sus resultados satisfactorios en varios hospitales que utilizan esta terapeútica.

48. Producir el BCG liofilizado con poder de almacenamiento, ya que el BCG no liofilizado que se utiliza actualmente, tiene solo 21 días de viabilidad. • Difundir la utilización en los pacientes del “consentimiento informado” por escrito, pues el enfermo conoce su enfermedad, recibimos su aprobación para los procederes terapeúticos a realizar y evitamos posibles querellas judiciales en contra del Médico o el Hospital, por desinformación del enfermo y el familiar. • El incremento de la creación de nuevos Hospitales con Servicios de Urología en el interior del país con especialistas jóvenes, exige divulgar la aplicación de este método de tratamiento por medio de conferencias y cursos de postgrado, así como durante las colaboraciones médicas o misiones en el extranjero.

49. Sugerir a las autoridades del Grupo Provincial de Urología y de la Emp. Prod. Farmacéuticos Carlos J. Finlay, promotores desde 1996 de la investigación actual sobre BCG en Hospitales seleccionados, hacer un corte evaluativo después de más de 5 años de iniciado el estudio (1996-2002) para valorar resultados a nivel de cada unidad Hospitalaria responsabilizada con el desarrollo de la investigación. • Si con la divulgación de este modesto trabajo, podemos contribuir a la excelencia del sistema de salud cubano, debido a la experiencia generada por la investigación, habrá cumplido su cometido dicho estudio.

50. RESULTADOS SOCIALES • Los enfermos incorporados a estos programas con BCG endovesical en los tumores vesicales superficiales, mejoran su calidad de vida ya que viven con la esperanza real de que dicho tratamiento mejorará o evitará las recidivas tumorales y por consiguiente la supervivencia se incrementará. • La vacuna BCG por ser de producción nacional, con una buena coordinación con la Empresa de Productos Biológicos del Instituto Carlos J. Finlay, siempre estará disponible para el tratamiento completo del enfermo, inspirándole seguridad.