FARMAKOTERAPEUTICKÉ KOMPLIKACE 2009 PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie

1. FARMAKOTERAPEUTICKÉ KOMPLIKACE 2009 PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav farmakologie

2. Farmakoterapeutickékomplikace • Nežádoucí a toxické účinky léčiv • Lékové interakce • Interakce léčiv s potravou • Léková závislost a abusus léčiv • Neexistuje ideální léčivo, jehož užití by nebylo spojeno s rizikem komplikací • Znalost profilu typických farmakoterapeutických komplikací je zcela nezbytná pro bezpečné užití léčiv

3. Nežádoucí  toxické účinky léčivterminologie • Bohužel není jednotná (nejen v české literatuře) • Nežádoucí, nechtěné, vedlejší, toxické…účinky/reakce • Účinek (effect) vs reakce (reaction): účinky léčiva vs reakce pacienta • Nežádoucí účinky léčiv(NÚ, adverse drug reaction, dle WHO) = nežádoucí a škodlivá odpověď na normální dávku léčiva užívanou pro profylaxi, diagnostiku či léčbu onemocnění • Klasifikace dle typu: A, B, C, D a E • Většinou vyžadují změnu dávkovacího schématu či vysazení lč. • Vedlejší účinky (side or collateral effects) – mírné forma NÚ, se kterou se do značné míry počítá. Výskyt často nevyžaduje intervenci • Např. mírná sedace po H1-antihistaminicích, zácpa po opioidech, sucho v ústech po antimuskarinicích) • Pozor tento termín často je též užíván jako synonymum nežádoucích účinků!!

4. Nežádoucí  toxické účinky léčivterminologie • Toxické účinky léčiv (toxic effects) • Nežádoucí a škodlivá reakce na supraterapeutickou dávku léčiva (předávkování) • Iatrogenní – terapeutická chyba, kritická situace risk vs benefit • Suicidální pokus (antidepresiva!...) • Omyl pacienta (sumace účinků různých LP obsahující např. paracetamol, OTC léčiva), děti!!! • Non-compliance • Často spojené s morfologickými změnami, které mohou být ireversibilní • Paracelsus: dávka činí rozdíl mezi léčivem a jedem • Důsledná preklinická charakterizace toxických účinků léčiva a jeho cílů je podmínkou pro umožnění klinického hodnocení a registrace léčiva

5. Nežádoucí účinkyTyp A (augmented) • Je vyvolán shodným mechanismem jako účinek terapeutický • vyvolán zvýšením terapeutického či jiného účinku léčiva • Přímo závisí na podané dávce léčiva (koncentraci v plasmě) • Příčinou je často nevhodně zvolené dávkovací schéma (velikost dávky a/nebo dávkovací interval) • Příčinou mohou být změny ve farmakokinetice (např. porucha eliminace či snížená vaznost na plaz. proteiny) • v důsledku patologického stavu (selhání jater, ledvin, hypoalbuminemie) • v důsledku věku (např. nižší renální eliminace ve stáří) • Příčina může být i ve farmakodynamice • predispozice či vlivem patol. stavu – pozor na KONTRAINDIKACE • či non-compliance (např. nedodržení doporučených opatření) • Jsou poměrně dobře predikovatelné (co do způsobu manifestace i pravděpodobnosti výskytu) ! • Patří v praxi mezi nejčastěji se vyskytující typ (76 % NÚ) • Většinou nemají tak závažné následky (nižší mortalita)

6. Nežádoucí účinkyTyp A (augmented) • Příklady: • Antikoagulancia (např. warfarin, heparin) – krvácení • Antihypertensiva (např. α1-blokátory) – hypotenze • Antidiabetika (např. insulin) - hypoglykemie • 1-blokátory (např. metoprolol) • Symptomatické srdeční selhání u pacientů se systolickou dysfunkcí • Bronchokonstrikce u pacientů s CHOPN • antiepileptika blokující Na+ kanál (např. fenytoin) – neurologické příznaky - vertigo, ataxie, zmatenost • Řešení – většinou postačí redukce dávky (event. užití antagonisty) • Prevence: titrace dávek, sledování výskytu NÚ, monitorování farmakoterapie (farmakodynamický vs kinetický princip)

7. Nežádoucí účinkyTyp B (bizzare) • Vznikají na základě: • Imunologické reakce na léčivo (alergie) • Genetické predispozice (idiosynkrazie) • Nemají přímý vztah k podané dávce • Nemají přímý vztah k mechanismu farmakologického účinku • Jsou neočekávané • Vyskytující s mnohem nižší frekvencí (0,1-0,01%) • Mívají častěji vážnější následky (i vyšší mortalita) • Řešení: okamžité vysazení léčiva a symptomatická léčba následků, • farmakologicky u alergií: antihistaminika, adrenalin, glukokortikoidy … • Prevence: obtížná, redukovat rizika lze poctivě odebranou lékovou anamnézou, volbou léčiva mimo skupiny s významným potenciálem typu B NÚ, • Alergie: kožní a jiné in vitro testy s omezeným významem, desensitizace • Idiosynkrasie: genotypizace, fenotypizace

8. Nežádoucí účinky - Typ B Alergické reakce • Zprostředkovány imunologickým mechanismem • Vznik alergické reakce vyžaduje předchozí expozici • Molekulová hmotnost většiny léčiv (Mr<1000) nestačí pro navození imunitní odpovědi • Výjimka: nehumánní (chimerické) peptidy a proteiny • Imunogenita může být navozena • Navázáním nízkomolekulárního léčiva (jako tzv haptenu) na makromolekulární nosič – carrier • Pro vazbu je většinou nutná kovalentní vazba • Makromulekulárním nosičem jsou nejčastěji proteiny – např. plazmatické (albumin) nebo na povrchu buněk • Př. penicilin se váže kovalentně na albumin • Nizkomolekulární léčivo (prohapten) je metabolizováno na reaktivní metabolit, který se jako hapten váže na nosič • Př. sulfametoxazol se metabolizuje na reaktivní metabolit • Nízkomolekulární léčivo interaguje s receptory imunitního systému • Léčivo aktivuje T-cell receptory (TCR), interakce je podpořena MHC

9. Nežádoucí účinky - Typ B Alergické reakce • Vliv způsobu podání lč. • Vyšší pravděpodobnost vzniku a závažnější projevy při injekčním (i.v. nebo i.m.) podání (efektivita antigen presentujícího procesu) • Relativně vysoká pravděpodobnost též při podání na kůži • Významně nižší pravděpodobnost při podání p.o. • Nejen účinná látka může být zodpovědná za navození alergické reakce • Pomocné látky LP – antimikrobiální a konzervační látky… - např: parabeny - musí být uvedeny v SPC! ! Při známé alergii je třeba při předepisování LP využít pokynu NEZAMĚŇOVAT! • Rozkladné produkty léčivé látky, event. nečistoty: - Úloha pro dozor nad LP: SUKL, FDA… - Správné užívání, skladování léčiv, dodržení expirace

10. Nežádoucí účinky - Typ B Alergické reakce - klasifikace • Dělí dle převažujícího imunologického mechanismu do 4 skupin (Gell-Coombsova klasifikace): • TYP I (IgE zprostředkovaná reakce) • TYP II (cytotoxická reakce) • TYP III (imunokomplexová reakce) • TYP IV (opožděná buňkami zprostředkovaná reakce) • Novější klasifikace • Bere v potaz podtypy T lymfocytů (Th1/Th2, Cytotox. T lymfocyty) specifitu cytokinové signalizace a rozdílné efektory (monocyty, eaosinofily, CD8 T buňky, neutrofily) • TYP IV – a, b ,c, d

11. Alergické reakce – TYP IIgE zprostředkovaný • Fáze senzitizace • Immunogenní komplex léčivo+nosič navodí tvorbu specifických IgE protilátek • IgE protilátka se naváže na povrch mastocytů a basofilů prostřednictvím vysokoafinitních receptorů • Spuštění vlastní alergické reakce • Po reexpozici léčiva dojde k navázání léčiva na tyto IgE protilátky a spojení dvou sousedních IgE • Degranulace mastocytů – uvolnění histaminu, leukotrienů, prostaglandinů → zánětlivá reakce • rubor, calor, dolor a tumor • Klinická manifestace: kožní vyrážka, svědění, nosní/oční hyperémie a sekrece, otok měkkých tkání, bronchospasmus, anafylaktická reakce • Časová závislost: po předchozí senzitizaci je nástup rychlý (řádově sekundy až minuty) • Příklady léčiv: peniciliny, cefalosporiny, chinolony, makrolidy, streptokinasa, salicyláty a periferní myorelaxancia, lokální anestetika

12. Alergické reakce – TYP IIgE zprostředkovaný • Anafylaktická reakce • Komplexnější (multiorgánová) a závažnější reakce typu I • Většinou se dostavuje do 15 min po podání léčiva • První příznaky: náhlé svědění (nejčastěji palmární, plantární a axilární lokalizace) • Dále: difúzní erytém (nejdříve na trupu pak generalizovaný), vyrážka • Edém měkkých tkání (peri - orbitální, -orální, event. genitální) a laryngu (problémy s mluvením, polykáním a dýcháním) • Tlak na hrudi a dyspnoe – bronchospasmus • Hypotenze, arytmie • 75% připadá na peniciliny • Anafylaktický šok • Šokový stav v důsledku plně vyjádřeného multiorgánové anafylaktické reakce s možnou progresí do celkového kolapsu a bezvědomí • Letální v 1-2% případů • Rizikové faktory: vyšší dávka léčiva, astma a atopický terén, vyšší věk • Farmakologická léčba: adrenalin + glukokortikoidy i.v., antihistaminika

13. Alergické reakce – TYP IICytotoxický • Léčivo (hapten) se váže na povrch buněk, které budou touto reakcí postiženy (nosič) • Produkce protilátek: IgG(IgG1 a IgG3), zřídka IgM • Po reexpozici dojde k navázání protilátky na léčivo na povrchu buněk a aktivaci komplementu nebo NK buněk (cytotox. lymfocytů) • Výsledkem je destrukce buňky a/nebo vychytání např. pomocí RES • Cíle pro cytotoxickou alergickou reakci jsou hl.: erytrocyty, leukocyty, trombocyty, hematopoetické buňky – výsledek jsou anémie a - penie • Léčiva: chinidin, heparin, sulfonamidy, cefalosporiny, peniciliny, antikonvulziva….

14. Alergické reakce – TYP IICytotoxický • Hemolytická anemie • Spojena s cefalosporiny, peniciliny, chinidinem, levodopou, methyldopou, některými NSAIDy • Symptomy: jako u jiných anémii (bledost, únava, cyanóza, tachykardie…) + žloutenka, tmavá moč • Lab. nález: erytrocytopenie, zvýšené retikulocyty a bilirubin (nekonjugovaný); hemoglobin a hemosiderin v moči • Trombocytopenie • Spojen s heparinem (až 5% pacientů), chininem, chinidinem a sulfonamidy a novými biologickými léčivy (-maby např. bevacizumab) • Symptomy: petechiální krvácení do kůže a sliznic, projevy krvácení do GIT či urogenitálního traktu • Reversibilita: návrat k normálu 3-5 dní po vysazení

15. Alergické reakce – TYP IIIimunokomplexový • Léčivo-nosič nebo léčivo (nehumánní protein) navodí tvorbu specifických protilátek IgG • Vzniknou komplexy IgG-léčivo(nosič) • Za normálních okolnostech jsou tyto komplexy odstraněny RES, přičemž pouze dojde k poklesu terapeutické odpovědi • Za určitých okolností (značné množství imunokomplexu, deficit rozkladné kapacity) dojde k rozvoji symptomatické reakce • Časová osa: 1-3 týdny po expozici • Frekvence: 1-3:100 000 případů

16. Alergické reakce – TYP IIIimunokomplexový • Klinický projev:vaskulitidy a/nebo sérová nemoc, • kožní vyrážky a afekce, pruritus, horečka, artritidy/artralgie, glomerulonefritidy, lyfmadenopatie • Sérová nemoc poprvé popsána při užití cizího séra pro pasivní imunizaci – za 4-10 dnů vznikly protilátky, které s cizími proteiny utvořili komplexy obsahující komplement. Ty se pak ukládaly v postkapilárních venulách a atrahovaly neutrofily. Vzniká zánět s uvolněním proteolytických enzymů poškozující cévu i okolní tkáň • Léčiva: chimérické protilátky (např. infliximab) nebo cefalosporiny (cefaklor, cefalexin), amoxicilin, sulfametoxazol/trimetoprim, NSAIDy, amiodaron?

17. Alergické reakce – TYP IVopožděná, buněčná reakce • Buněčná reakce zprostředkována T-lymfocyty • Obecný princip: komplex léčivo-nosič je prezentován antigen-prezentujícími buňkami T-lymfocytům s jejich následnou klonální proliferací • Při následném kontaktu s léčivem dojde k interakci s těmito T lymfocyty a uvolnění specifických cytokinů a zánětlivých mediátorů • Klinická manifestace: nejčastější je léková kontaktní dermatitida (rash) v různých formách + pruritus, tuberkulinová reakce, makulopapulární exanthemy. popř. hepatitida, • Léčiva: aminoglykosidy, peniciliny, řada dalších • Časová osa: 2-8 dní

18. Pseudoalergické reakce • Nejsou primárně navozeny imunitní reakcí • Souvisí s přímou aktivací nebo vytěsněním histaminu a dalších mediátorů z mastocytů • IgE nejsou zvýšené • Jsou tak časté jako typ I (IgE zprostředkované) reakce • Klinická manifestace je často velmi podobná (až nerozlišitelná) od typu I • Většinou ovšem mírnější (erytém, vyrážka) • Nástup může být pomalejší než pravý typ I a může vyžadovat vyšší dávku • Vyskytují se i závažné anafylaktoidní formy • Léčiva: NSAIDs, vankomycin, opioidy, rentgenkontrastní látky

19. Nežádoucí účinkyTyp B – idiosynkratické reakce • Nevyžadují předchozí senzitizaci • Většinou se jedná o geneticky podmíněné odchylky v metabolismu organismu nebo biotransformaci léčiv • Atypická acetylcholinesterasa abnormálně pomalu odbourává periferní myorelaxans suxamethonium. Místo 2 min (norma) může apnoe trvat až 2 hodiny • Deficit glukosa-6-fosfátdehydrogenasy – vyšší citlivost k hemolytickým anémiím (např. u chinidinu)

20. Příklady nežádoucích účinků typu A a B

21. Nežádoucí účinkyTyp C – Chronic (continous) use • Nejsou tak běžné jako typ A • Souvisí s kumulativní/dlouhodobou toxicitou podávání léčiva • Většinou se nejedná o kumulaci vlastního léčiva, ale morfologických a funkčních změn jím navozovaných • Vztah ke kumulativní dávce léčiva • Příklad: útlum osy hypotalamus-hypofýza-kortex nadledvin po dlouhodobém podávání glukokortikoidů • Toxicita léčiv při dlouhodobém podávání terapeutických dávek • Analgetická (NSAID) nefropatie – intersticiální nefritida, papilární skleróza, nekróza, funkčně se projevují renálním selhání či hypertenzí • Příčina: nejasná, patrně je důsledkem dlouhodobé abnormální perfuze ledvin v důsledku absence prostaglandinů (NSAID inhibují jejich tvorbu)

22. Nežádoucí účinkyTyp C – Chronic (continous) use • Toxicita léčiv při dlouhodobém podávání terapeutických dávek • Antracyklinová kardiotoxicita – ztráta myofibril, vakuolizační degenerace kardiomyocytů, rozvoj dilatační kardiomyopatie se srdečním selháním • Příčina: neznámá, podíl ROS, zásah do mitochondriální bioenergetiky kardiomyocytů, apoptóza kardiomyocytů… • Léčba: často obtížná, ireversibilita při vážnějším a/nebo delším podávání • Prevence: redukce kumulativní dávky, terapie jen po nezbytně dlouhoudobu, monitoring, prevence non-compliance a abusu léčiv

23. Nežádoucí účinkyTyp D – Delayed • Projevují se typicky až po delší době latence • Teratogeneze • Mutageneze/kancerogeneze • Další: např. tardivní dyskineze – při léčbě Parkinsonovy nemoci L-Dopou

24. Nežádoucí účinkyTyp D – Teratogenita • Léčivy navozené odchylky v normálním prenatálním vývoji, které se typicky projeví se zpožděním (po narození) • Časová osa: od oplodnění vajíčka až po narození dítěte • Možné důsledky: smrt embrya/plodu, morfologické malformace, funkční defekty (včetně behaviorálních), vývojové retardace… • Předpokladem je průnik léčiva placentární bariérou • Dobře pronikají léčiva s malou molekulou (do 500) a dostatečně lipofilní • Mohou využívat transportní mechanismy • Ochranou funkci plní přítomnost efluxních transportérů (p-glykoprotein…) a CYP450 • Dle materno-fetální distribuce dělíme léčiva do 3 skupin: • Rovnoměrná distribuce léčiva mezi matkou a plodem: amoxicilin, morfin, paracetamol, nitrazepam • Vyšší koncentrace v krvi plodu: valproát, ketamin, diazepam • Vyšší koncentrace v krvi matky: prazosin, furosemid

25. Nežádoucí účinkyTyp D – Teratogenita léčiv • Teratogenní účinky závisí na fázi vývoje plodu • Blastogeneze (0-14 den) – vliv teratogenu má buď fatální následek, nebo dojde ke kompenzaci bez větších následků • Organogeneze (15-90 den) – vliv teratogenu se projeví anatomickými malformacemi různého typu • Období vývoje fétu (90-280 den) – dokončení vývoje. Vliv teratogenu většinou nezpůsobuje výrazné anatomické malformace, ale může se projevit dílčí funkční deficit v cílové tkáni (často: CNS) • Všechna léčiva musí být testována v průběhu preklinického vývoje na teratogenitu, a to s užitím přinejmenším 2 živočišných druhu (hlodavec + nehlodavec) • interspeciální rozdíly v morfologii placenty a event atd.

26. Nežádoucí účinkyTyp D – Teratogenita léčiv • Teratogeny jisté • Thalidomid – časté fokomélie („ploutvičkovité ruce) • Antifoláty – abortus, útlum krvetvorby • Isoretinoin a vitamin A (vyšší dávky) – srdeční vady, hydrocefalon • Warfarin – chondrodysplasie, anomálie obličeje, anomálie CNS • Valproát – defekt neurální trubice: spina bifida • Teratogeny suspektní • Tetracykliny – defekty vývoje zubů a skloviny a kostí • Lithium – srdeční malformace • Glukokortikoidy – retardace růstu, rozštěpy patra • ACE-inhibitory – renální selhání fétu, oligohydramnion, hypotenze plodu, hypoplazie plic, intrauterinní smrt • Fenytoin – fetální hydantoinový syndrom (kraniofaciální poruchy,mikrocefalon a rozštěpy patra) • Karbamazepin – kraniofaciální malformace

27. Nežádoucí účinkyTyp D – mutagenita a kancerogenita • Mutace = náhle vzniklá a perzistující změna v genomu, která se předává dle buněčným dělením • Některé mutace mohou způsobit porušenou regulaci buněčné proliferace – kancerogeneze • 60-70% těchto jevů je navozeno chemickými látkami (tj. i léčivy) • Specifiky se dotýká všech protinádorových látek, zejména těch přímo interferujících s DNA – alkylační cytostatika, cisplatina atd. • Riziko tzv. sekundárních malignit !!! • Test na mutagenitu: in vitro Amesův test – kultivace S. typhimurium, který mutací ztratil schopnost biosyntetizovat histidin (musí být v mediu) …při testování je kmen exponován léčivu v mediu bez histidinu a sleduje se, jestli mutagenní účinek léčiva zpětně nenavodí schopnost syntetizovat histidin • In vivo testy na kancerogenitu – dlouhodobé, pracné a nákladné testování (zvl. význam u léčiv určených pro dlouhodobé užití)

28. Nežádoucí účinkyTyp E – End of use • Tj. syndromy z vysazení léčiv, rebound fenomén • Typicky – při dlouhodobé léčbě -blokátory, dochází k up-regulaci množství receptorů • …při náhlém vysazení dojde k vystupňovaní reakce protichůdné k účinku léčiva (rebound fenomén) • Rebound tachykardie (s event. anginózními bolestmi) a hypertenze! • Další příklad: náhlé vysazení dlouhodobé systémové léčby glukokortikoidy – hrozí adrenální insuficience až krize s rizikem komatu a smrti • Abstinenční (odvykací) syndrom u léčiv vyvolávající závislost. Např. zmatenost, úzkost až tonicko-klonické křeče po benzodiazepinech • Prevence: pomalé snižování dávek po dlouhodobém podávání rizikových léčiv, vyvarovat se náhlému vysazení

29. Nežádoucí účinky v praxi • Podle Rittera (1995) • Až 80 % NÚ lze zařadit do skupiny A • 3 % případů se musí řešit akutní hospitalizací • 2-3 % v ordinaci všeobecného lékaře • Z pohledu nemocnice tvoří nežádoucí účinky léčiv 10-20 % ošetření • mortalita se pohybuje kolem 0,3-1 % • Kromě ohrožení zdraví pacientů jsou NÚ i podstatným zdrojem další nákladů (léčba NÚ, trvalé následky, pracovní neschopnost pacienta…) • Rizikové faktory pro NÚ • věk (novorozenci, hlavně nedonošení, lidé > 60 let) • ženské pohlaví • onemocnění jater a ledvin • nežádoucí reakce v anamnéze • Výskyt • vyskytují se nejčastěji v době mezi 1.-9. dnem od zahájení farmakoterapie

30. Nejčastěji byly zaznamenány u: DIGOXINU, ANTIBIOTIK, DIURETIK, KALIA, ANALGETIK, SEDATIV a NEUROLEPTIK, INZULINU, ASPIRINU, GLUKOKORTIKOIDŮ, ANTIHYPERTENZIV A WARFARINU

31. ÚČINKY TOXICKÉ

32. Toxické účinky • Jsou vyvolány vysokými jednorázovými dávkami, nebodlouhodobou expozicí, tj. vysokými kumulativními dávkami. • dávky/doba trvání jsou supraterapeutické! • Bezpečnost pro praktické užití je definována TI a terapeutickou šíří • léčiva s nízkým TI jsou zaváděna jen v případě převahy benefitu nad riziky • Mohou se projevit • jako extrémně vystupňovaný terapeutický účinek (např. předávkování antikoagulancii navodí závažné krvácivé komplikace) • nebo zcela jinými mechanismy – často méně specifické (dochází ke kovalentním interakcím vedoucím k poškození biomolekul) a nezřídka končící histopatologicky detekovatelnými morfologickými změnami, kterou mohou být ireversibilní

33. Toxické účinky • Možné molekulární důsledky toxicity léčiv • Produkce ROS (často reaktivní metabolit) a oxidační poškození biomolekul (lipidů, proteinů, DNA) • Ca2+ overload – přetížení buňky kalciem – aktivace Ca2+ dependentních proteas, kumulace Ca2+ v mitochondriích a ovlivnění MPTP – depolarizace mitochondrií • Poškození produkce ATP – zejména dýchací řetězec • Přímé ovlivnění regulace genové exprese vybraných dějů • Aktivace proteolytických kaskád • Apoptotický signaling • Prevence: omezení vydávání léčiv (vazba na recept, event preskripční omezení), omezení množství dávek (antidepresiva), monitorování terapie • Léčba: • nespecifická léčba otrav (zabránění další absorpce, urychlení eliminace a podpora vitálních funkcí) • specifická léčba pomocí antidot – farmakologický či farmakokinetický antagonismus

34. Hodnocení toxických účinků • Oblast společného zájmu farmakologie a toxikologie • Paracelsův postulát • Nezastupitelná úloha in vivo pokusů na experimentálních zvířatech • Nezbytná součást preklinické dokumentace, in vitro metody mají spíše podpůrný charakter • Studie akutní (TD50, LD50 –vypočet TI), subchronické (90 dnů) a chronické toxicity (1 rok) • Důležitá je volba species, věku a pohlaví a ustájení zvířat • Kontrolní skupina – dostává vehikulum jinak vše jako testovaná sk. • Randomizace do skupin • U opakovaného podání se hodnotí i event. známky kumulace léčiva, propojení s toxikokinetikou • Hodnocení celkové toxicity např. změny vzhledu, chování, hmotnostní přírůstek… • Identifikace orgánových toxicit pomocí histopatologických a biochemických event. hematologických změn

35. Léčiva a orgánová toxicita • Nefrotoxicita • Aminoglykosidy, cyklosporin, ACE-inhibitory, NSAIDy, cisplatina, amfotericin B, paracetamol • Hepatotoxicita • Paracetamol, isoniazid, halothan, metotrexát • Neurotoxicita – vinca alkaloidy • Kardiotoxicita • antracykliny, trastuzumab, inhibitory fosfodiesterasy, katecholaminy • digoxin, antiarytmika • GIT toxicita – NSAIDy, cytostatika • Fototoxicita – piroxikam, diklofenak a sulfonamidy, hydrochlorothiazid

36. Léčiva a orgánová toxicita- nefrotoxicita • Pozor u starších pacientů a při předchozím onemocněním ledvin • Biomarker renálních funkcí: kreatininémie • Aminoglykosidy: aktivní transport do buněk tubulů (saturabilní), uvnitř produkce ROS, zvětšení lysosomů obsahujících fosfolipidy –tubulární toxicita • Redukována glomerulární filtrace, zvýšená kreatininémie a urea – non-oligurické renální selhání • „Once daily“ • Zvláštní rizika u nedonošených novorozenců • TDM

37. Léčiva a orgánová toxicita- nefrotoxicita • Tubulární toxicita dále: cisplatina, vankomycin • Endoteliální toxicita: cyklosporin, takrolimus • Snížená renální perfuze (vasokonstrikce): NSAIDy, cyklosporin, takrolimus, amfotericin B • Krystalurie: sulfonamidy, acyklovir NSAIDy: • Po vysoké dávce může dojít k akutnímu reversibilnímu poklesu GF (vasokonstrikce) s oligourií • Chronická analgetická nefropatie – papilární nekróza,chronická intersticiální nefritida (ischemie?). Možná ireversibilita !!! • Intersticiální nefritis (řídce) – zvýšená kreatininémie s proteinurií reversibilní (návrat k normálu po 1-3 měs)

38. Léčiva a orgánová toxicita- nefrotoxicita • Cyklosporin • Akutní reversibilní renální dysfunkce (na podkladě vasokonstrikce) • Akutní vaskulopatie (nezánětlivé postižení arteriol a glomerulu) • Chronická nefropatie s intersticiální fibrózou U značného procenta pacientů se vyskytuje hypertenze renálního původu • Cisplatina – akutní a chronické renální selhání (fokální nekróza vícero segmentů nefronu) • Paracetamol– při předávkování: nekróza buněk proximálního tubulu • ACE-inhibitory – při vyšších dávkách, při solitérní ledvině, či bilaterální stenóze renální artérie – riziko akutního renálního selhání

39. Léčiva a orgánová toxicita- hepatotoxicita • Nejvýznamnější: při předávkování paracetamolem • V normálních terapeutických dávkách se jedná o velmi bezpečné léčivo (OTC drug) • Při předávkování (10-15g u zdravého dospělého) dochází k život ohrožující hepatotoxicitě a nefrotoxicitě • Nositelem je reaktivní metabolit N-acetyl-p-benzochinon- imin, který po saturaci přirozeného konjugačního mechanismu (konjugace s glutathionem) je volný a navozuje oxidační stres s následnou interakcí s okolními biomolekulami – destrukce hepatocytu (nekróza) • Rizikové faktory – věk (mnohem pravděpodobnější u dětí), alkoholismus, předchozí jaterní onemocnění • Léčba: včasné i.v. podání acetylcysteinu! Donor SH skupin pro syntézu glutathionu a adekvátní konjugaci metabolitu

40. Hepatotoxicita paracetamolu Paracet.-glucuronid Paracet. Paracet.-sulfat Reaktivní elektrofilní metabolit (NAPBQI*) GSH biomakromulekuly (proteiny!) GS-NAPBQI protein-NAPBQI exkrece hepatocelulární nekróza

41. Léčiva a orgánová toxicita- hepatotoxicita • Dále riziko hepatocelulární nekrózy -halothan a isoniazid • Jaterní cirhóza/fibróza – methotrexát při dlouhodobém užívání • Cholestatická hepatitida: chlorpromazin, estrogeny, cyklosporin

42. Léčiva a orgánová toxicita- kardiotoxicita • Funkční – především proarytmický účinek • Většina antiarytmik má proarytmogenní účinky • DAD po digoxinu – bigeminie, trigeminie atd. • Methylxantiny – theofylin • Tricyklická antidepresiva - amitriptylin • Léčiva prodlužující QT interval senzitizují myokard k polymorfním komorovým arytmiím typu torsade de point, které mohou být fatální • Vliv na QT interval je dnes běžně studován u nových léčiv (safety pharmacology) • V minulosti důvodem pro stažení řady léčiv: cisaprid, terfenadin… • Riziko dále přítomno i u dnes užívaných léčiv (především psychofarmaka): některá antidepresiva, antipsychotika, makrolidy, fluorochinolony…

43. Léčiva a orgánová toxicita- kardiotoxicita • Navození kardiomyopatie a/nebo chronického srdečního selhání • Antracykliny, trastuzumab, tyrosinkinasové inhibitory (sunitinib), takrolimus, inhibitory reverzní transkriptasy • Antracyklinová kardiotoxicita • Akutní – většinou subklinické změny na EKG • Subakutní – myokarditis-perikarditis (velmi zřídka) • Chronická (projev do 1 roku) • Pozdní (projev za 1-15 let po terapii) • Chronická a pozdní forma závisí na kumulativní dávce • Možnost kardioprotekce: farmakologicky dexrazoxan nebo redukce toxicity pomocí cílené distribuce léčiva do nádoru (lipozomu) • Dosud nejznámější je „ROS and iron“ hypotéza, ale spíše mulfifaktoriální etiologie –hlavní faktor????