Faktory ovlivňující reakci organizmu na léčivo

1. Faktory ovlivňující reakci organizmu na léčivo Mgr. Petra Hiršová Ústav farmakologie, Lékařská fakulta v Hradci Králové 2009

3. Rozdělení faktorů • Faktory se vztahem k léčivu: • Fyzikálně-chemické vlastnosti • Léková forma • Současně podaná potrava • Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu: • Dávka • Kombinace léčiv • Opakované podávání • Faktory se vztahem k organizmu: • Věk • Pohlaví • Hmotnost a tělesná konstituce • Cirkadiální rytmy • Patologický stav organizmu • Genotyp/fenotyp • (Rasová skupina/etnikum)

4. Rozdělení faktorů • Faktory se vztahem k léčivu: • Fyzikálně-chemické vlastnosti • Léková forma • Současně podaná potrava

5. Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva • Chemická konfigurace • Velikost a tvar molekuly • Rozpustnost v tucích a ve vodě • Acidobazické vlastnosti

6. Vztah chemické struktury a charakteru účinku

7. Vztah chemické struktury k FK ISMN ISDN • ISDN více lipofilní než ISMN • ISDN lze podat sublinguálně • ISMN téměř nepodléhá jaternímu FPE • Jiný příklad: atenolol x metoprolol

8. Stereoizomerie • Cis-trans izomerie: pouze cis forma chlorprotixenu je účinná

9. Stereoizomerie • Optická izomerie

10. Optická izomerie Aktivní enantiomer X neaktivní enantiomer Vazebné místo receptoru Léčivo může být čistý enantiomer i racemát

11. Příklady

12. Léková forma • definice: konečná forma zpracování léčivé látky a látek pomocných, která svým složením a tvarem je přizpůsobena místu a cíli podání • rozhoduje o farmaceutické dostupnosti, tj. části z dávky léčiva, která se uvolní z lékové formy a je dostupná pro absorpci

14. Generace lékových forem • 1. generace – konvenční LF • 2. generace s řízeným uvolňováním • s prodlouženým uvolňováním (SR,XR...)* • transdermální terapeutický systém • gastrointestinální terapeutický systém • 3. generace s cílenou distribucí • *SR=sustained release, slow release • LA=long acting, SA=slow acting, XR=extended release • CR=continuous (controlled) release, retard atd.

15. Prodloužené vers. konvenční uvolňování

16. Příklad transdermálního terapeut. systému

17. Liposomalní vers. konvenční léčivo ( např. amfotericin B) • Stealth liposomy = PEGylované (daunorubicin, doxorubicin)

18. Současně podaná potrava FD interakce - neselektivní inhibitory monoaminooxidázy zvyšují biol. dostupnost tyraminu z potravy (rizikové fermentované potraviny, např. některé sýry, červené víno, uzené maso, banány). Hrozí excesivní vyplavení katecholaminů a hypertenzní krize. - potrava s vysokým obsahem vitamínu K (např. brokolice) snižuje účinek warfarinu (antagonista vitaminu K) FK interakce - nejčastěji vliv na absorpci, ale i metabolizmus a exkreci

19. Farmakokinetické interakce s potravou Potrava může: • zpomalit absorpci beze změny rozsahu biol. dostupnosti (nevhodné u analgetik, hypnotik…) • snížit biol. dostupnost • zvýšit biol. dostupnost

20. Potrava zvyšuje biol. dostupnost LP podávat během jídla • pro LČ težce rozp. v trávicí štávě • pro LČ s FPE (BB, verapamil aj.) • pro LČ s pomalou absorpcí • ovlivnění pH moče

21. Potrava snižuje biol. dostupnost LP podávat na lačno, tj. min. 1 hod před jídlem nebo 2 hod po jídle • vliv pH trávicích štáv – disoluce, disociace LČ • kompetice s aktivním transportem (L-DOPA x AMK) • absorpce na součásti potravy • tvorba nevstřebatelných komplexů

22. Rozhodně nepodávat LP s určitým druhem potravin? NE: • tetracyklinová atb s mléčnými výrobky a antacidy (vznik nevstřebatelných chelátů s dvoj- a trojmocnými kationty) • flavonoidy z grapefruitového džusu inhibují cytochrom P450 3A4 = několika násobně zvyšují biol. dostupnost dalších substrátů : felodipin, verapamil, cyklosporin… • Zelenina s obsahem vitamínu K snižuje účinek perorálních antikoagulancií (warfarinu)

23. Rozdělení faktorů • Faktory se vztahem k léčivu i k organizmu: • Dávka • Kombinace léčiv • Opakované podávání

24. Dávka - dosis • V preklinnickém hodnocení • Ve farmakoterapii • Hodnocena: • kvantitativně • kvantálně

25. Zkouška kvantitativní – křivka dávka-účinkek

26. Zkouška kvantální – křivka dávka-účinkek

27. Dávky ve farmakoterapii • Dosis therapeutica - pro dosi (singula) (terapeutická dávka) - pro die • Dosis maxima - pro dosi (singula) (maximální dávka) - pro die • Dosis curativa – léčebná dávka (kumulativní)

28. Informace o dávkách • SPC = Souhrnné informace o LP (Summary of Product Characteristics) dostupné v rámci: • AISLP -Automatizovaný Informační Systém LP • Databáze SÚKLu (Státní ústav pro kontrolu léčiv) • Příbalové informace • Český Lékopis Tabulka pro dospělé pro děti

29. Kombinace léčiv Účinek se S y n e r g i z m u s • Sumace:obě léčiva mají stejný (podobný) účinek a při kombinovaném podávání je výsledný účinek součtem účinků, které by léčiva měla při podávání v monoterapii jednostranná : analgetika anodyna + narkotika oboustranná : kombinace cytostatik • Potenciace jednostranná : Ca2+ + digoxin oboustranná : digoxin + thiazidová diuretika

30. Kombinace léčiv Účinek se A n t a g o n i z m u s • farmakologický (ACH + atropin) • fyziologický (ACH + adrenalin) • chemický (heparin + protamin sulfát) (kovy + dimerkaprol, EDTA)

31. Opakované podávaní léčiva • Zesílení účinku • Zeslabení a účinku • Léková závislost - toxikománie

32. Zesílení účinku KUMULACE (hromadění) • k. humorální - dávka byla podána dříve, nežli se předchozí d. stačila eliminovat (hlavně při postižení funkce eliminujících orgánů): analgetika, sedativa • k. funkční - léčivo eliminováno, hromadí se změna funkce: poškození VIII. nervu vlivem aminoglykozidových antibiotik, furosemidu

33. Zeslabení účinku • Tolerance (návyk) • na účinek • na toxicitu mechanizmus - farmakokinetický (indukce metabolizmu) - farmakodynamický (up/down-regulace receptorů) • Tachyfylaxe (podávání v krátkých intervalech, látka není dosud eliminována) např. amfetamin, efedrin

34. Tachyfylaxe po opakovaném podávání efedrinu (pokles vlivu na TK) E = podání efedrinu

35. Rozdělení faktorů • Faktory se vztahem k organizmu: • Věk • Pohlaví • Hmotnost a tělesná konstituce • Cirkadiální rytmy • Patologický stav organizmu • Genotyp/fenotyp

36. Věk Podávaní LP • dětem • starým lidem

37. Podávání LP dětem přibližná dávka pro děti = povrch těla (m2) x dávka pro dosp. 1,7

38. Podávání LP dětem dítě není miniatura dospělého • zvláštnosti FD • zvláštnosti FK

39. Zvláštnosti FK léčiv u dítěte Zejména u novorozenců (především nedonošených): • relativně větší objem extracelulární tekutiny • nižší vazba na bílkoviny plazmy • nedokončený vývoj hematoencefalické bariéry • nezralost enzymatických systémů • nezralost ledvinných funkcí

40. Vývojové změny v celkové, extracelulární a intracelulární vodě

41. Rozdíly fyziologických charakteristik mezi novorozenci a dospělými osobami

42. Novorozenci • Distribuční objem vztažený na kg hmotnosti je pro hydrofilní léčiva vyšší (pro lipofilní naopak) • Renální clearence léků závislá na GFR je snížená (rychle se zvyšuje během prvních 2 týdnů, postupný nárůst se zastavuje po 6 měsících) Závislost rychlosti GFR na postnatálním věku

43. Postnatální vývojové změny vybraných jaterních a renálních funkcí • U novorozenců má větš. jaterních enzymů nízkou aktivitu • Bez úpravy dávkování hrozí léková kumulace a toxicita

44. Zvláštnosti farmakodynamiky léčiv u dítěte Antihistaminika • u dospělého sedace (ospalost, únava) • u dítěte až excitace (křeče)

45. Podávání LP starým lidem • 60 – 74 vyšší věk • 75 – 89 vlastní stáří • > 90 dlouhověkost • fyziologické změny • multimorbidita • polypragmazie (podávání mnoha léků současně, roste riziko lék. interakcí) • vyšší incidence a závažnost NÚ

46. Změny FK procesů ve stáří diazepam warfarin fenytoin teofylin digoxin AMG Lithium

47. Změny FK léčiv ve stáří • absorpce (pasivní difuze slabě kyselých látek díky hypoaciditě, klesá aktivní transport) • vazba na plazmatické bílkoviny • eliminace: pokles průtoku krve ledvinami a GFR, průtoku játry a aktivity oxidoredukčních enzymů =>prodlužování t1/2 (např. digoxinu, aminoglykozidových atb)

48. Srovnání hodnot farmakokinetických parametrů některých léčiv u mladých a starých osob

49. Změny FD ve stáří • Velmi variabilní • Hypoxie tkání • Poruchy regulačních mechanizmů • Změna citlivosti cílových struktur = hyperergní a paradoxní reakce

50. Změny FD ve stáří Příklady: • ATB aminoglykozidy: nižší dávky při poklesu GF (korekce podle CL CR) • Antihypertenziva: ortostatická hypotenze, psychické změny (zmatenost) • Antikoagulancia: krvácení z GIT (pokles absorpce vitaminu K a nižší syntéza protrombinu) • NSAID: v 25% meléna nebo hematemeze • Látky anticholinergní: vyšší toxicita, deprese, zmatenost (klesající množství mediátoru na synapsích v CNS)