1 / 114

Farmakologie bolesti

Farmakologie bolesti. Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK. osnova. spotřeba analgetik neopiodní analgetika opioidní analgetika léčiva k terapii neuropatické bolesti adjuvancia kombinovaná analgetika. Vývoj spotřeby analgetik v DDD/1000 obyvatel/den v období 1989-1999.

cleave
Download Presentation

Farmakologie bolesti

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Farmakologie bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK

  2. osnova • spotřeba analgetik • neopiodní analgetika • opioidní analgetika • léčiva k terapii neuropatické bolesti • adjuvancia • kombinovaná analgetika

  3. Vývoj spotřeby analgetik v DDD/1000 obyvatel/den v období 1989-1999

  4. Porovnání spotřeby analgetik a podíl jednotlivých skupin analgetik v roce 1997

  5. Spotřeba opioidních analgetik (N02A) v ČR v r. 1999

  6. Porovnání spotřeby opioidů (a tramadolu) v některých zemích v roce 1997

  7. COX-inhibitory analgetika-antipyretika opioidy NOCICEPTIVNÍ zánětlivá traumatická ischemická NÁDOROVÁ BOLEST antidepresiva antiepileptika antiarytmika opioidy lokální anestetika kapsaicin NEUROPATICKÁ

  8. Bolest - komplexní reakceorganismu

  9. Transcutaneous electro-nerve stimulation

  10. tkáňové poškození

  11. tkáňové poškození(periferie)

  12. Nejvýznamnější mediátory stimulující periferní nocisenzory

  13. Neuromediátory zadních rohů míšních

  14. Neurotransmitery v zadních rozích míšníchBesson 1999, Yaksh 1999 • Primární přenos • excitační AMK (glutamát) - NMDA..ketamin, AMPA rec. • neuropeptidy (substance P, CGRP, VIP, galanin, …) - NK1 rec • Modulace • opioidní - , ,  -rec…….opioidy • GABAergní - GABAA, GABAB rec….midazolam, baclofen • serotoninový - 5-HT1B, 5-HT2, 5-HT3…TCA (amitryptilin) • adrenergní - 2-rec…clonidin, dexmedetomidin • adenosinový - A1 • cholinergní - M1 • Postreceptorové mechanismy • Ca2+ PKC; COX-2 (PG)…NSA, paracetamol; NOS (NO)

  15. role COX v zadních rozích míšních

  16. Bolest - mechanismus účinku NSAID • Inhibice produkce PG v místě tkáňového poškození (COX-2) • Inhibice přenosu bolesti na míšní úrovni (COX-1 + COX-2)…intratékální aplikace • inhibice NF-B • ? Antagonizace NMDA receptorů • antibradykininové, antileukotrienové působení (zánětlivá bolest)

  17. Centrální mechanismus účinku inhibitorů COX • Malmberg, Yaksh 1992 • formalinový test • i.t. aplikace NSA (indomethacin, flurbiprofen, ibuprofen, ASA, paracetamol) …..…..inhibice fáze 2

  18. Prostaglandiny a bolest • Periferně • PGE2…………………….. hyperalgesie • anti PGE2-Ab ruší tento úč. na periferii • Centrálně • postsynaptický mechanismus • zvýšené vyplavování NMDA, SP • inhibice glycinergní transmise • SENZITIZACE: periferní x centrální • ….hyperalgesie, alodynie

  19. COX v míše (DH) • COX-1 + COX-2 konstitutivně • COX-2 inducibilně • fce COX-2 převažuje • iCOX-2 se indukuje za 2-4 h po stimulu • účinek COX inhibitorů (neselektivní, COX-2 selekt.) při i.t. aplikaci • okamžitě v modelech i.t. NMDA, sP • za 30 min po perif. stimulaci (caragenin)

  20. Podpora ledvinných a destičkových funkcí Ochrana žaludeční sliznice Mechanismus účinku NSAID Kyselina arachidonová NSAID: { Cyklooxygenáza Protizánětlivý účinek Analgetický účinek GIT toxicita Nefrotoxicita X Prostaglandiny Zánětlivá reakce a bolest Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl):25-34.

  21. Cyclooxygenáza při zánětu a bolestiSchematické znázornění Zánět,bolest COX-2 Prostaglandiny COX-1 Norma Zánět

  22. Selektivita vůči COX-2 • COX-2 / COX-1 • poměr IC50 COX-2 : IC50 COX-1 •  hodnota indexu =  selektivita k COX-2 • zcela vyvážený inhibitor - poměr = 1 • více selektivnější ke COX-2 - poměr < 1 • příklad: celecoxib • IC50 pro COX-2 = 4 x 10 -8 mol/l • IC50 pro COX-1 = 1,5 x 10 -5 mol/l • je 375 x selektivnější pro COX-2

  23. Stanovení selektivity NSAID • biochemická - in vitro (izolovaný, rekombinantní enzym) • poměr IC50, vysoká variabilita v závislosti na metodice • první krok ve stanovení selektivity • farmakologická - ex vivo(plná krev-trombocyty, monocyty) • standardní metoda stanovení selektivity - surrogate marker klinické selektivity • klinická - (poměr benefit / risk) • srovnatelná účinnost s klasickými NSAID, bez ovlivnění produkce PG v GIT • incidence PUB - endoskopie na zač. th. a po 3 měsících

  24. Klasifikace inhibitorů COX • COX-1 specifické - nízké dávky ASA (? do 100 mg) • COX nespecifické - minimální rozdíl v DRC inhibice rekombinantní COX-1 versus COX-2 in vitro, poměr kolem 1 • COX-2 preferenční - v nižších dávkách jen COX-2, ale při použití vyšších dávek inhibují také COX-1, 2-100x rozdíl v inhibičních koncentracích • COX-2 specifické - v celém dávkovém rozmezí neovlivňují aktivitu COX-1, více než 100x rozdíl v inhibičních koncentracích

  25. COX-1 specifické nízké dávky ASA COX-nespecifické (smíšené) piroxicam naproxen indomethacin ibuprofen COX-2 preferenční ( 6-MNA ) ( etodolac ) meloxicam nimesulid COX-2 specifické celecoxib rofecoxib COX-2/COX-1 0,3-12 0,4-9,5 0,5-13 2-6,1 0,7-3,6 0,1 0,08-0,09 0,08-0,2 0,007 0,004 Klasifikace NSAID = inhibitorů COX

  26. Existence COX-3 • Chandrasekharan, Simmons 2002 • klonovány nové varianty COX-3 a pCOX-1 (pes) • vznikají sestřihem (splicing) COX-1 genu • ? mechanismus účinku paracetamolu a pyrazolonů ?

  27. Selektivita neopioidních analgetik k cyklooxygenázám Tab. IC50 values of selected analgesic-antipyretic drugs and NSAIDs

  28. selektivita NSA k COX

  29. COX-1 gen COX-2 gen COX-1 konstitutivní COX-3 konstitutivní COX-2b ? inducibilní COX-2 konstitutivní COX-2 inducibilní klasická NSA paracetamol COX-2 selektivní Zánět (PGE2) GIT (PGE2, PGI2) - slizniční protekce Průtok-ledviny (PGE2, PGI2) Elektrolyty-ledviny (PGE2) Kardiovaskulární systém (PGI2) Trombocyty (TXA2) CNS (PGE2 - bolest, horečka) FYZIOLOGIE PATOFYZIOLOGIE

  30. Non-COX mechanismy účinku NSA • paracetamol, pyrazolony, R(-) izomery • opioidní……..-receptory ??? • NF- B…. indukce COX • serotonin • ?  uvolnění substance P • vztah s jinými systémy • (NO, iNOS, kanabinoidy)….souhra

  31. COX….NO….endokanabinoidy

  32. Kontroverzní otázky • fyziologické (konstitutivní) funkce COX-2 • ledviny - macula densa, Henleova klička, cévní řečiště • COX-2 v cévní stěně - produkce prostacyklinu • (v klinických studiích pozorována jen mírná retence natria) • cyklická hormonální indukce COX-2 v myometriu • proces angiogeneze • remodelace kostní hmoty • tolerance střevní sliznice vůči potravinovým antigenům • COX-2 knock-out: renální poruchy, poruchy reprodukce, kostního metabolismu

  33. Kontroverzní otázky - II • Reparace postižení GIT • zánětlivé postižení GIT (ulcerosní kolitita, H. pylori) • hojení žaludečních vředů (adaptivní cytoprotekce) • klinické studie nepotvrdily experimentální obavy • COX-1 v místě zánětu • COX-2 knock-out neztrácejí schopnost zánětlivé reakce(modulační fce; COX-1 inhibitory nemají protizánětlivé úč.)

  34. COX-1 a pooperační bolest(Zhu 2003) • 1 cm plantární řez-model pooperační bolesti • intratékální aplikace COX inhibitorů • ketorolac, SC-560 (COX-1), NS-398 (COX-2) • max. COX-1 imunoreaktivita v DH 2. den • ketorolac, SC-560… práh bolesti, NS-398…bez účinku

  35. Koncepce COX-1 / COX-2 Kyselina arachidonová Glukokortikoidy (snížení exprese mRNA) (–) COX-2 (Indukovatelná) COX-1 (Konstitutivní) (–) NSAID • Místo zánětu: • Makrofágy • Synoviocyty • Endotelie Žaludek Střevo Ledviny Trombocyty

  36. NSA vs. koxiby…akutní bolest • účinnost srovnatelná • rychlejší nástup účinku ! • ? parenterální lékové formy (parecoxib) • ? GIT snášenlivost ?-při krátkodobém podání srovnatelná • ovlivnění hemokoagulace • KV nežádoucí účinky • alergické reakce-valde, pare (cele) • cena !!!....úhrada 3-4 Kč/DDD vs. 30 - rofecoxib

  37. stereoselektivita (chiralita) NSA ze skupiny derivátů kys. propionové dexketoprofen dexibuprofen

More Related