FARMACOTERAPEUTICA DE ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HONGOS

1. FARMACOTERAPEUTICA DE ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR HONGOS Dra. Carmen Juliana Pino Pinzón Farmacología Clínica Universidad de la Sabana.

2. TEMARIO MICOSIS SUPERFICIALES • CANDIDIASIS • DERMATOFITOSIS O TIÑAS MICOSIS PROFUNDAS

3. Micosis superficiales: antimicóticos aplicación tópica Hongos más resistentes la afectación del pelo y las uñas o las Situaciones de riesgo especial pueden exigir la administración prolongada de fármacos por vía sistémica e.g. candidiasis cutaneomucosa tratamiento por vía sistémica y tópica simultáneamente. Micosis profundas y sistémicas: Diferentes hongos, entre los que destacan: Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Mucory Paracoccidioides Infección pulmonar, piel y mucosas Antifúngicos por vía sistémica.

4. HONGOS • Los hongos, como células eucariotas que son, poseen núcleo, nucleolo, retículo endoplásmico, ribosomas, mitocondrias, vacuolas, cuerpos lipídicos y otras inclusiones, todo ello rodeado por una membrana bicapa y una pared celular. • MEMBRANA • Contienen fosfolípidos y esteroles como las células eucariotas superiores. Los esteroles a diferencia de los mamíferos (en donde predomina el colesterol) son principalmente el ergosterol y su precursor zimosterol. Son esenciales para su viabilidad y se utilizan como objetivo para el desarrollo de fármacos antifúngicos . • PARED • Su principal función es proteger al hongo del shock osmótico y darle rigidez. Está compuesta por polisacáridos como la quitina, quitosano, celulosa, b-glucano y manano. Debido a la alta variedad de su composición bioquímica hace dificultoso el hallazgo de antifúngicos que interfieran con su síntesis.

5. Antimicóticos: Mecanismo de acción • Alteración de la función de membrana • Unión al ergosterol y aumentan la permeabilidad de membrana • Anfotericina B y polienos (ej. nistatina) • Inhibición de la síntesis de ergosterol y acumulación de 14-metilesteroles • Inhibición de la 14-esterol demetilasa • Fluconazol, itraconazol, voriconazol • Inhibición de la síntesis de lanosterol • Inhibición de la esqualenoepoxidasa • Terbinafina, naftilina • Inhibición de la síntesis de la pared • Inhiben la formación de glucanos en la pared celular del hongo • Echinocandinas • Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos • Inhibición de la timidilatosintetasa • Flucitosina (deaminada por el hongo a 5-FU)

6. BLANCOS TERAPEUTICOS : NISTATINA triazoles Alilaminas Pirimidinasfluoradas • Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. 2011McGraw-Hill, EstadosUnidos.

7. Afecciones producidas por hongos que parasitan piel, mucosas, semimucosas, pelos y uñas. MICOSIS SUPERFICIALES

8. CANDIDIASIS-VULVOVAGINAL • Candida albicans80% a 92% . • Candidaglabrata Candida albicans 80% a 92% . Candidaglabrata Pharmacotherapy: A PathophysiologicApproach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, L. Michael Posey

9. CANDIDIASIS-OROFARINGEA Y ESOFÁGICA • Candida: habitante normal del tracto gastrointestinal en humanos, aisalada en cavidad oral en 65% sujetossanos • Candidiasis orofaringeainfeccionoportunista en paciente VIH, primeramanifestacionclinica de pacientes con VIH.

10. CANDIDIASIS-OROFARINGEA Y ESOFÁGICA • Candida: habitante normal del tracto gastrointestinal en humanos, aisalada en cavidad oral en 65% sujetossanos • Candidiasis orofaringeainfeccionoportunista en paciente VIH, primeramanifestacionclinica de pacientes con VIH. Pharmacotherapy: A PathophysiologicApproach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, L. Michael Posey

11. DERMATOFITOSIS -TIÑAS *Microsporum, Tricophitum, Epidermophitum

13. ONICOMICOSIS • Ciclopirox8% : solución para uñas (terbinafina-bifonasol) • Terbinafina250 mg/day × 6 wk(manos)-- 12 wk(pie) • Itraconazol200 mg twice daily × 1 wk per month; repeat for total of two pulses (mano), or three pulses (pie) • Itraconazol200 mg daily for 6 weeks (fmano), or for 12 weeks (pies) • Fluconazole 50 mg daily or 300 mg once weekly for ≥6 months (manos), or for 12 months (pies) Terbinafina: consideradaprimeralinea en manejo de onicomicosis, segundaeleccionitraconazol.

14. BLANCOS TERAPEUTICOS : NISTATINA triazoles Alilaminas Pirimidinasfluoradas • Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. 2011McGraw-Hill, EstadosUnidos.

15. NISTATINA • Es un antibiótico antimicótico de aplicación tópica exclusivamente, producido por Streptomycesnoursei. • Estructura poliénica- acción fungostática y fungicida. • Se une al ergosterol de membrana y produce alteración de la permeabilidad. • No se absorbe por vía oral, vaginal cutánea • Durante la década del ´50 su uso endovenoso produjo toxicidad renal y su uso se restrin­gió al uso tópico • RAMS: náuseas, vómitos y diarrea. Por vía tópica produce en ocasiones irritación.

17. AZOLES-MECANISMO DE ACCION • Anillo imidazólicolibre unido mediante enlace C-N a otros anillos aromáticos. • Actúan sobre las formas de citocromo P-450 características de los hongos.-inhiben enximas asociadas al citocromo. • Inhibición de la 14-esterol demetilasa • 14-desmetilación del lanosterol para convertirlo en ergosterol. • Acumulación de esteroles 14a-metilados en el interior de la célula.

18. AZOLES-MECANISMO DE ACCION • Alteración de la permeabilidad de la membrana de las células fúngicas. • Modificación del ambiente intracelular necesario para el desarrollo y la división celular • Alteran los mecanismos enzimáticos intracelulares que intervienen en la síntesis y desoxificación del peróxido de hidrógeno acumulación de peróxido de hidrógeno. • La acción fungicida requiere concentraciones muy elevadas.

19. SíNTESIS DEL ERGOSTEROL

20. AZOLES • Imidazoles • Clotrimazol • Bifonasol • Miconazol • Ketoconazol • Econazol • Butoconazol • Oxiconazol • Sulconazol • Triazoles • Fluconazol • Itraconazol • Voriconazol • Terconazol

21. CLOTRIMAZOL • Las reacciones adversas consisten en eritema, escozor, formación de ampollas y desprendimiento de la piel, edema, prurito y urticaria. • Por vía vaginal puede producir irritación local. • Via oral varias veces al día, puede ocasionar molestias gastrointestinales y aumento temporal y reversible de transaminasas. • Se administra en solución y crema. • Tabletas de aplicación intravaginal.

22. BIFONAZOL • El bifonazoles de amplio espectro frente a las diversas especies de dermatofitos, incluidas las formas de levaduras (candidiasis) • Micetoscomo Malasseziafurfur. • Se aplica localmente . • Raras veces produce reacciones locales irritativas; puede haber hipersensibilidad a uno de los excipientes de la crema, el alcohol cetilesterílico. • Se aplica en forma de crema, solución y polvo.

23. MICONAZOL • Limitado uso tópico por reacciones adversas intravenosas. • Miconazolpenetra el estrato córneo, donde persiste durante más de 4 días. • absorción sistémica por vía cutánea o vaginal es mínima. • Oral tiene una biodisponibilidad del 15 %, pero, dada su rápida eliminación, se prefiere administrarla por vía IV (segunda o tercera línea en coccidiomicosis-paracoccidiomicosis) • Fija en el 91-93 % a proteínas plasmáticas . • Metaboliza con intensidad en el hígado.

24. MICONAZOL • Es bastante tóxico por vía IV. • Produce con frecuencia: tromboflebitis, trombocitosis, prurito, náusea y anorexia; puede ocasionar taquicardia, taquipnea y arritmias si la inyección es rápida, alteraciones neurológicas (ansiedad, psicosis tóxicas agudas, confusión, alucinaciones e hiperestesias). • Se han descrito algunas respuestas anafilácticas. • Por vía tópica puede producir prurito, irritación y quemazón.

25. KETOCONAZOL • Se absorbe por vía oral. • Absorción aumenta en ambiente ácido y disminuye cuando hay aclorhidria o está bloqueada la secreción gástrica mediante fármacos. • En el plasma se une a proteínas el 95-97 %. • Atraviesa mal la BHE, pero se encuentra en la leche. • Se metaboliza casi enteramente en el hígado por el sistema de oxidasas mixtas dependientes del citocromo P-450.

26. REACCIONES ADVERSAS Náuseas: dosis dependiente vómito, anorexia, prurito, cefalea, mareos, hemorragia disfuncional uterina, dolor abdominal, alteraciones del ritmo intestinal, somnolencia, nerviosismo, fotofobia, parestesias y hemorragia gingival. En el 2-5 % de los pacientes puede elevar temporal y asintomáticamente las enzimas hepáticas; alguna vez (1 de 12.000 pacientes) origina lesión hepática de carácteridiosincrásico. En varones y a dosis superiores a 600 mg/día puede ocasionar ginecomastia, infertilidad, oligospermia y reducción de la libido,. Suprime la síntesis gonadal de testosterona y la síntesis suprarrenal de andrógenos.

27. FLUCONAZOL • Se absorbe muy bien por vía oral incluso si hay alimentos, antiácidos o anti-H2. • Biodisponibilidad 85-90%. • Alcanza concentraciones similares a las plasmáticas en LCR, saliva, esputo y vagina, hecho debido a su escasa unión a proteínas plasmáticas (11 %). • Se elimina por vía renal, recuperándose aproximadamente • El 80 % del fármaco sin modificar en la orina. • La semivida de eliminación es de 30 horas. • Más prolongada en la insuficiencia renal, situación en la que se requiere modificar la dosis. • Fármaco eliminado por hemodiálisis y dp.

28. La incidencia de efectos adversos es escasa, más frecuentes náuseas, cefaleas, exantema cutáneo, dolor abdominal, vómitos y diarrea. Incidencia mucho más baja (1,5 %), aumento delas transaminasas. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Aumenta el efecto de los anticoagulantes orales . Aumentar las concentraciones de: Ciclosporina – fenitoína --hipoglucemiantes orales. La rifampicina disminuye la semivida de eliminación del fluconazol;. Las tiazidas aumentan la concentración plasmática de fluconazol,.

29. Fluconazol – Actividadantimicótica • Buena actividad contra C. albicans y Cryptococcus neoformans • Las especies no albicansesmás probable quetenganresistenciaprimaria Siempreresistente A vecesresistente C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis C. tropicalis C. kefyr

30. ITRACONAZOL • Liposoluble • Cápsulas: • Absorción en requiere de un medio ácido (aumenta si se administra inmediatamente luego de las comidas). Disminuye la absorción con medicamentos que aumenta el pH gástrico. • La absorción disminuye en algunos pacientes con HIV (gastropatía), se puede administrar con gaseosas. • En algunos casos se recomienda monitorear las concentraciones plasmáticas • Suspensión oral: • Absorción: 30% mayor que con cápsulas • Se absorbe en forma adecuada independientemente de su relación con las comidas y el pH gástrico. Máxima absorción: en ayunas.

31. Itraconazol • Unión proteica: 99% • Vida media: 15-42 hs • Concentración en estado de equilibrio: 1-2 semanas • Baja concentración en saliva, orina y LCR (si bien puede tener concentración adecuada en meninges inflamadas). • Metabolismo hepático. Hidroxiitraconazol es activo, con espectro similar al p. activo. • Se elimina lentamente de los tejidos. • No requiere ajuste en insuficiencia renal, ni es eliminado por hemodiálisis ni diálisis peritoneal

32. VORICONAZOL • Estructura similar al fluconazol. • Pobre solubilidad acuosa. • Bd oral: 96%; unión proteica: 56%. • Metabolismo hepático: principalmente CYP2C19; CYP2C9 y CYP3A4 en menor medida. También es inhibidor enzimático. • Principal metabolito: voriconazol N-oxido (inhibe también las enzimas CYP2C9>CYP3A4>CYP2C19). • El 80% se elimina como metabolitos en orina • La dosis oral no requiere ser ajustada en insuficiencia renal o en hemodiálisis.

33. VORICONAZOL • Metabolizado e inhibe el CYP2C19, 2C9 y 3A4 • Afinidad: CYP2C19>CYP2C9>>CYP3A4 • Interacción con inductores o inhibidores de estas enzimas • Rifampicina, rifabutina, ritonavir aceleran el metabolismo del voriconazol. • Efavirenz (NNRTIs) incrementan el metabolismo del voriconazol e inhibe el metabolismo de los NNRTIs. • Duplicarse la dosis de voriconazol cuando se lo administra con fenitoína • La administración de voriconazol aumenta la concentración de: ciclosporina, tacrolimus, fenitoína, rifabutina, warfarina, sirolimus. • La dosis de omeprazol debe disminuirse al 50%

34. VORICONAZOL • Teratogénico en animales. FDA categoría D en el embarazo • Ocasionalmente hepatotoxicidad (monitorear el hepatograma) • Prolongación del intervalo QTc. • Efectos visuales (30%): visión borrosa, alteración de la percepción de los colores, fotofobia (avisarle a los pacientes). • Rara vez: alucinaciones visuales o confusión • Reacciones anafilactoides en la primera infusión EV: nauseas, rash, febrícula • Rash 5,8% de los pacientes.

35. Azólicos - Interacciones • Debido al metabolismo hepático de este grupo de fármacos se debe tener presente las potenciales interacciones de las mismas. • Fármacos con potencial interacción: • astemizol, rifampicina, cisaprida, quinidina, pimozida, simvastatina, lovastatina, triazolam, midazolam, terfenadina, ritonavir, indinavir, claritromicina; anticoagulantes orales, inhibidores de la proteasa, antagonistas del Ca, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, digoxina, carbamazepina, metilprednisona, teofilina

37. RESISTENCIA A LOS AZOLES Pharmacotherapy: A PathophysiologicApproach, 8e Joseph T. DiPiro, Robert L. Talbert, Gary C. Yee, Gary R. Matzke, Barbara G. Wells, L. Michael Posey

38. ALILAMINAS-TERBINAFINA • Actúan en la vía de síntesis del ergosterol. • Inhibiendo la epoxidación del escualeno. • La sensibilidad de la escualeno-epoxidasa de hongos a la terbinafina es muy superior a la del mamífero. • Acción anterior a la de los imidazoles dentro de la misma cadena de síntesis del ergosterol. • A diferencia de éstos, tiene escasa afinidad por el citocromo P-450, por lo que no interfiere en la síntesis de hormonas esteroideas.

39. Se absorbe por vía oral y se distribuye por todos los tejidos alcanzando grandes volúmenes de distribución en los compartimientos central y periférico; por su gran lipofilia se acumula en la grasa y se fija al estrato córneo de la piel, pelo y uñas. En administración tópica se absorbe menos del 5 %. No se recomienda en IR o IH ( Cl 50% comparado con sujetosnormales) Metabolismoextenso; 70% de la dosis se elimina en orina.

40. SINTESIS DEL ERGOSTEROL

41. MICOSIS SUPERFICIALES

42. MICOSIS PROFUNDAS O SISTEMICAS

43. HISTOPLASMOSIS • Inhalacion del histoplasmacapsulatum • Se aísla de la naturaleza en las zonas templadas y tropicales húmedas, cuyos suelos son ácidos, ricos en nitrógeno, fosfatos e hidratos de carbono. Los histoplasmas se relacionan especialmente con el guano de las aves y de las cuevas habitadas por murciélagos. • Losmicroorganismos  son capturados por los macrofagos pulmonares, en los que germinan dando blastospora. • Generalmente son destruidas en mayor o menor plazo, y la infección es abortiva o asintomática, pero en casos de inmunidad celular deficiente, se liberan del fagolisosoma pasando al citoplasma, donde se multiplican libremente, y se reparten por todo el organismo.

44. HISTOPLASMOSIS-INMUNOCOMPETENTES

45. HISTOPLASMOSIS-INMUNOCOMPROMETIDOS

46. BLASTOMICOSIS • Blastomicesdermatitides • Infeccion primaria PULMON • Menos proporción –CUTANEA • USA-CANADA

47. COCCIDIOIDIOMICOSIS • Hongos dimórficos del género Coccidioides. • Lesiones granulomatosas en pulmón con posterior diseminación a tejido óseo, piel o sistema nervioso central, aunque se tienen reportes de identificación en prácticamente cualquier órgano del cuerpo humano. • CENTROAMERIXCA-USA-SURAMERICA. TERAPIA: Anfotericina B: 0.5 -1.5 mg/kg/dia Ketoconazol- FluconazolIV 400-800 mg/dia

48. CRYPTOCOCOSIS • La Criptococosis es una micosis sistémica, generalmente, oportunista. Es producida por Cryptococcusneoformans, la mayoría de la veces, aunque también puede ser producida por Cryptococcusgattii. • OPORTUNISTA -- PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS • NEOPLASIAS • TRASPLANTADOS • USO CORTICOIDES • HIV

50. Medicamento de elección: Aspergilosisinvasiva VORICONAZOL: ANFOTERICINA CASPOFUNGINA ASPERGILOSIS • Aspergillus • Los Aspergillus son hongos saprofitos y ubicuos, de distribución universal. Infecciones por Aspergillus son muy infrecuentes excepto en personas sujetas a inmunosupresión. • La transmisión ocurre por inhalación de las esporas, aunque se han descrito casos de infección por autoinoculación. Patogénicamente, invaden los vasos sanguíneos, produciendo trombosisy consecuente isquemia, necrosis, edemayhemorragias.