Insulina

1. Diminuzione di glucosio nel sangue Aumento di glucosio nel sangue liberazione di glucagone liberazione di insulina Si lega ai recettori di membrana Si lega a recettori di membrana nelle cellule epatiche Lega recettori di membrana negli adipociti e nelle cellule muscolari Attivazione dell’adenilato ciclasi Incrementa l’attività della glicogeno-sintetasi Esocitosi e attivazione dei trasportatori di glucosio Aumento di cAMP, attivazione della chinasi cAMP-dipendente Incrementa la rimozione del glucosio Attivazione della glicogeno fosforilasi Inibizione della glicogeno sintetasi Rimozione del glucosio dal sangue Degradazione di glicogeno a glucosio Deposito come glicogeno Rilascio di glucosio nel sangue Il pancreas secerne due importanti ormoni coinvolti nella regolazione del metabolismo del glucosio, dei lipidi e delle proteine: Insulina Glucagone

2. Il pancreas è costituito da due tipi principali di tessuto: • gliAciniche secernono succo digestivo destinato a riversarsi nel duodeno • gli Isolotti di Langherans che secernono insulina e glucagone direttamente nel sangue Il pancreas umano contiene da 1 a 2 milioni di Isole di Langherans, ciascuna con diametro di 0,3 mm in stretto contatto con i capillari sanguigni Contengono 3 tipi principali di cellule: alfa, beta, delta.

7. Alfa sono circa il 25% del totale, secernono glucagone Beta sono le più numerose, il 60% del totale, secernono insulina Delta il 10% secernono somatostatina È presente inoltre almeno un altro tipo di cellule, denominato PP che secernono un ormone a funzione incerta chiamato peptide pancreatico Legato probabilmente alla regolazione della secrezione esocrina del pancreas.

8. INSULINA E LE SUE FUNZIONI Questo ormone, isolato per la prima volta dal pancreas nel 1922, da Banting e Best, ha mutato radicalmente il destino del diabetico grave Storicamente la nozione di insulina è associata allo zucchero nel sangue Ma sono soprattutto le turbe del metabolismo dei grassi, che sono le usuali cause di morte tra i diabetici, per aterosclerosi ed acidosi. Sono gravi anche le alterazioni del metabolismo proteico che portano il diabetico a grave consunzione Prima dell’avvento dell’insulina i soggetti con diabete mellito di tipo 1 non potevano sopravvivere più di qualche giorno o mese (solo raramente la sopravvivenza era di qualche anno).

9. concentrazione giorni Effetti della rimozione del pancreas sulla glicemia e sulla concentrazione plasmatica di acidi grassi liberi (non esterificati) e di acido acetacetico

10. INSULINA: ORMONE ANABOLIZZANTE La sua secrezione è associata ad una grande disponibilità di energia cioè viene secreta quando è abbondante l’apporto di alimenti energetici con la dieta Èindispensabile per immagazzinare le sostanze energetiche in eccesso Icarboidrati: vengono immagazzinati come glicogeno nel fegato e nel muscolo I grassi: l’ormone ne favorisce l’accumulo nel tessuto adiposo conver- te inoltre in grassi tutti gli zuccheri non depositati come glicogeno Le proteine: l’insulina favorisce la captazione degli Aa e la sintesi proteica intracellulare

11. L’insulina è una proteina di piccole dimensioni PM 5.808 Secreta come prepro-ormone PM 11.500 viene scissa nel reticolo endopla-smico in pre-ormone PM 9.000, che viene successivamente degradato nel golgi nella forma attiva, che viene impacchettata nei granuli secretori

12. Il meccanismo cellulare che controlla il rilascio di insulina nelle cellule beta pancreatiche

13. – controlli sulle cellule b

14. l’insulina secreta nel sangue si trova in forma non legata ha un emivita di soli 6 minuti, viene allontanata dal circolo dopo circa 10÷15 minuti tranne la quota legata ai recettori l’insulina viene degradata ad opera dell’enzima insulinasi del fegato, e in minor misura nel rene per poter avere effetto sulle cellule bersaglio l’insulina si deve legare ad un recettore di membrana la proteina recettore di PM 300.000 daltons, viene attivata dal legame con l’ormone È il recettore attivato che determina gli effetti metabolici successivi

15. IL RECETTORE INSULINICO HIR Si presenta in due isoforme che differiscono per la presenza HIR-B o meno HIR-A di una catena di 12 Aminoacidi localizzata all’estremità COOH terminale della subunità A extracellulare del recettore Le due isoforme hanno una diversa affinità di legame per l’ormone ed anche una diversa cinetica di internalizzazione il che suggerisce che le diverse isoforme abbiano una diversa attività biologica tale da modulare nei diversi tessuti una adeguata risposta allo stimolo insulinico

16. IRS-1 IRS-1

18. PROTEINE Carrier L’azione dell’insulina sul trasporto del glucosio coinvolge la trasduzione di proteine trasportatrici definite carrier L’insulina è in grado di regolare la sintesi di tali trasportatori e di promuovere la traslocazione energia-dipendente delle vescicole intracellulari che contengono tali trasportatori verso la membrana plasmatica; questo effetto è reversibile, infatti i trasportatori ritornano a livello intracellulare dopo la rimozione dell’insulina. I trasportatori di glucosio rappresentano una famiglia di proteine con differenti isoforme tessuto-specifiche denominate GLUT

19. Trasportatori di glucosio Trasportatore Tessuti Km glucosio(mmol/L) Funzione GLUT 1 Tutti i tessutispecialmente eritrociti, cervello 1÷2 Captazione basale del glucosio, trasporto attraverso la barriera emato-encefailca GLUT 2 Cellule B pancreatiche, fegato, rene, intestino 15÷20 Regolazione del rilascio di insulina, altri aspetti dell’omeostasi glucidica GLUT 3 Cervello, rene, placenta, altri tessuti <1 Captazione nei neuroni e in altri tessuti Muscolo, adipe GLUT 4 =5 Captazione di glucosio mediata da insulina GLUT 5 Intestino, rene 1÷2 Assorbimento intestinale del fruttosio

20. EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI MUSCOLO TESSUTOADIPOSO FEGATO

21. INSULINA E MUSCOLO la membrana del muscolo a riposo è poco permeabile al glucosio durante la maggior parte della giornata, il muscolo dipende, per le sue richieste energetiche, dagli ac.grassi non dal glucosio la permeabilità della membrana muscolare al glucosio aumenta quan-do è sotto l’effetto dell’insulina

22. Se lo zucchero non viene utilizzato immediatamente dal muscolo per fini energetici, viene depositato sotto forma di glicogeno La quantità di glicogeno depositato non supera il 2%, ma essendo la massa muscolare corporea rilevante, i depositi di glicogeno muscolari sono ovviamente importanti Il glicogeno depositato viene utilizzato al bisogno quando cioè il mu-scolo si contrae in condizioni anaerobiche nelle quali il glicogeno vie-ne degradato ad acido lattico durante l’esercizio fisico in questo caso l’utilizzo del glucosio non richiede elevate quantità di insulina poiché il muscolo in queste condizioni diviene molto permea-bile al glucosio, per ragioni non ancora note, anche in assenza dell’ormone

23. Azione dell’insulina sui trasportatori del glucosio Glut-4 nei tessuti bersaglio (muscolo e tessuto adiposo, ma non fegato)

24. INSULINA E FEGATO uno degli effetti più importanti dell’ormone è quello di immagazzina-re come glicogeno nel fegato la maggior parte del glucosio assorbito dall’intestino dopo un pasto il glicogeno immagazzinato viene poi degradato a glucosio e liberato nel sangue, quando tra un pasto e l’altro la concentrazione dello zuc-chero diminuisce così da impedire che la glicemia si abbassi troppo

25. INSULINA E FEGATO Meccanismo d’azione • l’insulina inibisce la fosforilasi epatica che provoca la scissione del glicogeno in glucosio • aumenta l’attività della glicochinasi, enzima che induce la fosforila-zione del glucosio entrato nell’epatocita • aumenta l’attività degli enzimi che inducono la sintesi del glicogeno, fosfofruttochinasi, glicogenosintetasi l’effetto è quello di aumentare la quantità di glicogeno nell’organo fino a 100 gr. circa il 6% della massa epatica

26. Azione dell’insulina sul fegato, trasportatore GLUT-2

27. Effetti dell’ormone sul cervello • le cellule cerebrali utilizzano solamente glucosio • sono permeabili al glucosio senza l’intervento dell’insulina (GLUT-1) É essenziale che la glicemia sia mantenuta sopra ad un determinato li-vello critico. Se la quantità dello zucchero va al disotto di 20-50 mg/100 ml si ha shock ipoglicemico che si manifesta con irritabilità, convulsioni, perdita di coscienza e coma.

28. EFFETTO DELL’INSULINASUL METABOLISMO DEI GRASSI l’insulina induce l’aumento dell’immagazzinamento dei grassi • quando il glucosio nel fegato non può più essere depositato come glicogeno, viene degradato in Piruvato e convertito in Acetil CoA • l’attivazione dell’acetil Coa carbossilasi converte acetilCoA in malonilCoA prima tappa della sintesi degli ac. Grassi • gli ac. grassi vengono convertiti in trigliceridi che liberati dagli epatociti sono trasportati al tessuto adiposo legati a lipoproteine entrano negli adipociti grazie alla lipoprotein-lipasi che scinde i trigliceridi in ac. grassi che possono essere così assorbiti

29. l’insulina ha altri due effetti importanti nell’immagazzinamento dei grassi nelle cellule adipose • inibisce la lipasi ormono-sensibile e questo inibisce la liberazione degli ac. grassi nel sangue • promuove il trasporto nelle cellule adipose del glucosio che è utiliz-zato sia per la sintesi di ac. grassi che di a-glicerofosfato sostanza che fornisce il glicerolo per la sintesi dei trigliceridi

30. la mancanza di insulina provoca negli epatociti: 1: la rapida b-ossidazione dei grassi nei mitocondri… vengono prodotte forti quantità di CoA 2: questo eccesso di CoA viene convertita in Ac. acetace-tico e liberato nel sangue viene metabolizzato in ACIDO BETA IDROSSIBUTIRRICO ACETONE INDUCENDO CHETOSI ED ACIDOSI

31. EFFETTO DELL’INSULINA SUL METABOLISMO DELLE PROTEINE -L’insulina promuove il trasporto di molti Aa all’interno delle cellule (val, leu, isoleu, phe) **(anche l’ormone della crescita ha lo stesso effetto, ma gli Aa sono diversi) -l’insulina agisce sui ribosomi aumentando la trasduzione dell’ mRNA e aumenta inoltre la trascrizione di porzioni di DNA -inibisce il catabolismo delle proteine -deprime la gliconeogenesi epatica

32. L’INSULINA HA AZIONE SINERGICA CON L’ORMONE SOMATOTROPO dopo la rimozione del pancreas e dell’ipofisi, nessuno dei due ormoni è in grado di far riprendere la crescita agli animali trattati se sono somministrati singolarmente, ma se gli ormoni sono somministrati in associazione si manifesta la ripresa della crescita in maniera eclatante il sinergismo si manifesta poiché i due ormoni agiscono favorendo l’as-sorbimento e il metabolismo di Aa differenti

33. CONTROLLO DELLA SECREZIONE a valori normali di glicemia 80÷90 mg/100ml la secrezione di insulina è minima 25 ng/min/kg di peso quando la conc. di glucosio plasmatico sale di 2-3 volte rispetto al va-lore normale la secrezione dell’ormone aumenta in due fasi distinte l’aumento della conc. plasmatica di insulina indotta dal glucosio può arrivare ad essere anche 400÷600 volte superiore rispetto al basale, quindi un aumento drammatico che ricade altrettanto rapidamente quando la conc. di glucosio torna ai valori di digiuno

34. Diminuzione di glucosio nel sangue liberazione di glucagone Si lega ai recettori di membrana Attivazione dell’adenilato ciclasi Aumento di cAMP, attivazione della chinasi cAMP-dipendente Attivazione della glicogeno fosforilasi Inibizione della glicogeno sintetasi Degradazione di glicogeno a glucosio Rilascio di glucosio nel sangue GLUCAGONE E LE SUE FUNZIONI Glucagone il glucagone, secreto dalle cellule a ha effetti diametralmente opposti a quelli dell’insulina l’effetto principale è quello di far aumentare il tasso glicemico come l’insulina il glucagone è un grosso polipeptide PM 3490 costituito da una catena di 29 Aa per le sue proprietà di aumentare la glicemia viene indicato come fattore IPERGLICEMIZZANTE

35. aumento gluconeogenesi epatica aumento GLICEMIA aumento glicogenolisi epatica aumento lipolisi il GLUCAGONE Ormone peptidico di 29 aa Sintetizzato dalla cellule a PARASIMPATICO

36. Risposta endocrina all’ipoglicemia

37. Effetto del glucagone sul flusso totale dei substrati energetici GLICOGENO glucosio glucosio Glucosio-6-P amino acidi acidi grassi liberi Tessuto adiposo chetoacidi

38. EFFETTI SUL METABOLISMO DEL GLUCOSIO _1_AUMENTO DELLA GLICOGENOLISI Glycogen phosphorylase active

40. _2_AUMENTO DELLA GLUCONEOGENESI _3_AUMENTO DELLA LIPOLISI

41. Effetto stimolante dell’attività fisica L’aumento dell’attività fisica induce l’aumento della secrezione del glucagone, anche se non se ne conosce la causa questo effetto ha il vantaggio di impedire l’abbassamento della glicemia durante lo sforzo muscolare

42. ALTRI ORMONI IPERGLICEMIZZANTI Altri ormoni che aumentano la glicemia: GH ormone della crescita dall’ipofisi anteriore Cortisolo dalla corteccia surrenale Adrenalina dalla midollare del surrene Gh e Cortisolo inibiscono l’utilizzazione di glucosio favorendo quella dei grassi L’Adrenalinaaumenta la glicogenolisi epatica e stimola la lipasi ormono sensibile sul tessuto adiposo

43. GH glucagone adrenalina Acidi grassi liberi e glicerolo nel sangue glucagone adrenalina cortisolo aminoacidi nel sangue insulina Depositi di grasso cortisolo insulina FEGATOgluconeogenesi Sintesi di glicogeno glicogenolisi insulina Carboidrati della dieta Glucosio nel sangue Glicogeno muscolare e proteine insulina metabolismo del cervello

44. -Controllo della Glicemia - diabete

45. TERAPIA INSULINICA • Le preparazioni insuliniche possono essere classificate in funzione della loro durata d’azione in composti a: • Breve durata d’azione • Intermedia durata d’azione • Lunga durata d’azione • E in funzione della specie di origine in: • Derivati umani • Derivati suini • Derivati bovini

46. DOSAGGIO IN UNITA’ A scopo terapeutico le dosi e le concentrazioni di insulina sono espresse in Unità. Un’unità è equivalente alla quantità di ormone richiesta per ridurre a digiuno nel coniglio la concentrazione plasmatica di glucosio a 45 mg/dl Lo standard internazionale è una miscela di insuline di origine bovina e suina contenente 24U/mg, oggi queste sono state sostituite dalle forme umane ricombinanti per evitare la formazione di anticorpi

47. FABBISOGNO GIORNALIERO La produzione di insulina in un soggetto normale è compresa tra 18 e 40 Unità pari a circa 0.5-1 Unità /Kg peso corporeo, dopo carico di glucosio orale può arrivare a circa 6 U/Kg

48. SULFANILUREE ANALOGHI DI PRIMA GENERAZIONE • Tolbutamide • Clorpropamide • Tolazamide • Acetoesamide ANALOGHI DI SECONDA GENERAZIONE • Gilburide • Glipizide • Glicazide

49. SULFANILUREE • Stimolano la secrezione di insulina dalle cellule β del pancreas • Incremantano la concentrazione di insulina riducendone la clearance epatica • La somministrazione cronica però riporta i livelli di insulina pari a quelli prima del trattamento (per desensibilizzazione dei recettori) • Stimolano anche il rilascio di somatostatina e possono inibire lievemente la secrezione di glucagone