Secretagogos de insulina

1. Secretagogos de insulina Dra. Lagioia María Soledad Servicio de Nutrición y Diabetes Hospital Durand

2. Los hipoglucemiantes orales se dividen en grupos de acuerdo con sus características químicas y farmacológicas • Insulinosecretores: sulfonilureas y meglitinidas. • Insulinosensibilizadores: biguanidas y glitazonas. • Inhibidores de la alfa glucosidasa: Acarbosa • Incretinas: GLP 1 y GIP ( exenatide y liraglutide. • Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina.

3. SITIOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ORALES INCRETINAS INHIBIDORES de alfa GLUCOSILASA Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Retardan la absorción de los carbohidratos Sitagliptina Exenatide Acarbosa INSULINOSENSIBILIZADORES INSULINOSECRETAGOGOS Reducen la excesiva producción de glucosa hepática Estimulan la secreción de insulina GLP 1 Sulfonilureas Repaglinida Nateglinida Reduce Hiperglucemia Glitazonas Metformina Glitazonas Metformina Reducen la resistencia periférica a la insulina DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

4. INSULINOSECRETORES SULFONILUREAS: - Primera Generación: clorpropamida. - Segunda Generación : glibenclamida, glipizida y gliclazida. - Tercera Generación: glimepirida. MEGLITINIDAS: • Repaglinida • Nateglinida

5. Sulfonilureas MECANISMO DE ACCIÓN • Las SU se unen a un receptor específico de la célula beta pancreática y producen la secreción de insulina por el cierre de los canales de K; esto produce la despolarización de la membrana de la célula beta y la apertura de los canales de calcio, y el aumento del calcio intracelular es el promotor de la estimulación de la secreción de la hormona. • Las SU disminuyen la glucemia sólo en presencia de un pancreas funcionante

6. Hígado Cierre canal K+ Apertura canal Ca++ Gluconeogénesis Glucosa Su Ca++ Glucogenólisis PHG K+ Receptor Su Despolarización Glucemia (Ca++) Insulina Captación muscular glucosa Secreción insulina Glucosa GLUT-4 Célulab Insulina Glucosa Músculo Glucógeno Glucolisis Ciclo Krebs MECANISMO DE ACCIÓN DE SULFONILUREAS

7. Absorción, metabolismo y excreción • Tienen alta ligadura proteica ( 90-99%) • Son metabolizadas en hígado y sus metabolitos excretados por orina.La glipizida y la glicazida al degradarse en hígado forman metabolitos sin acción hipoglucemiante • La comida y la hiperglucemia pueden alterar su absorción

9. CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE SULFONILUREAS

10. Considerando la vida media y la duración de acción • Acción rápida: glipizida • Acción intermedia: glibenclamida, gliclazida. • Acción prolongada: Clorpropamida, Glimepirida.

11. Esquemas terapéuticos • Generalmente se administran antes del desayuno, almuerzo y/o cena, comenzando con dosis bajas. La gliclazida y la glipizida tienen una forma farmacéutica de acción prolongada en dosis útiles para ser administradas una vez por día.

14. Interacciones Medicamentosas • Algunas sulfonilureas son metabolizadas por las enzimas del citocromo P450 en el hígado, de modo que los medicamentos que inducen a estas enzimas pueden aumentar la depuración de las sulfonilureas, como es el caso del antibióticorifampicina. Además, por razón de que las sulfonilureas se unen a proteínas del plasma sanguíneo, el uso de medicamentos que también se unan a estas proteínas puede liberar a las sulfonilureas de sus sitios de unión, causando un aumento en su depuración.

15. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE SULFONILUREAS • POTENCIAN SU ACCION • Alcohol • Antiinflamatorios • Salicilatos y derivados • Fibratos • Inhibidores de MAO • Cumarínicos • DISMINUYEN SU ACCION • -Corticoides • - Furosemida y tiazidas • Fenilhidantoína • Acido nicotínico • Inmunosupresores • Estrógenos

16. Efectos adversos • - Hipoglucemia: puede producirse con cualquier sulfonilurea a cualquier dosis, aunque raramente es grave. Generalmente se relaciona con la dosis y puede evitarse con los controles adecuados y corregirse ajustando la dosis.

17. Efectos adversos • Ganancia de peso: El aumento de peso ha sido reconocido como un efecto colateral del tratamiento con insulina o con secretagogos de insulina en la diabetes de tipo 2. Esta ganancia de peso se debe a varios factores: al reducirse la glucosuria el balance energético mejora si no se reduce la ingesta caloríca. Adicionalmente, la hiperinsulinemia parece aumentar per se el apetito y la ingesta de alimentos, probablemente por un efecto hipotalámico directo de la insulina

18. Efectos adversos • Digestivos: nauseas, vómitos, ardor epigástrico, estreñimiento o diarrea, sabor metálico. • Hipersensibilidad: raramente ictericia colestática, reacción alérgica cutánea (fotosensibilidad, erupción cutánea, púrpura, prurito, eritema, dermatitis exfoliativa), anemia hemolítica, aplasia medular, leucopenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

19. Efectos adversos • - Otros: neumonitis, hipotiroidismo subclínico transitorio, aumento de peso. La clorpropamida puede producir rubor facial y una reacción tipo disulfiram tras la ingesta de alcohol (por inhibir la alcohol-deshidrogenasa) y síndrome de secreción inadecuada de ADH con retención de líquidos e hiponatremia, especialmente en pacientes con retención de fluidos.

20. Contraindicaciones • Alergia a sulfamidas o diuréticos tiazídicos, debido a su similitud estructural.- Insuficiencia renal grave.- Insuficiencia hepática grave. • Diabetes tipo I. • Perdida de peso. • Todas las SU se acumulan en pte hepatopata y ancianos.

21. CONTRAINDICACIONES A LAS SULFONILUREAS • Embarazo • Alergia o Hipersensibilidad al fármaco • Insuficiencia Hepática • Insuficiencia Renal Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

22. SECRETAGOGOS: MEGLITINIDAS • Mecanismo similar a las SU. Actúan sobre un sitio diferente dentro de la célula beta. • Disminuyen HbA1c: 1.5 - 2%. • Inicio acción rápido y duración corta: regulador prandial de la glucemia.Semejando el 1er pico de secreción insulínica • Menos episodios de hipoglucemia que SU. • Eficacia terapéutica similar a SU.

23. MEGLITINIDAS Definición Nuevos insulinotrópicos, no SU • Similar a las SU a traves de los canales de K+ • Absorción Rápida: 15 min post administración • Pico de Acción: 0.5-2.0 h • Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h • Restaura primera fase de secreción de Insulina Repaglinida:Derivado del Ácido Benzoico Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina Clasificación Mecanismo de Acción Vía sistema de oxidasas de función mixta Metabolismo 80 % renal( nateglinide ) 10% renal y 90% biliar (repaglinide) Vía de Eliminación Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

24. GLUCEMIA E INSULINA POSTPRANDIAL MEGLITINIDAS SU GLUCEMIA INSULINA tiempo

25. REPAGLINIDA: 2 ó 3 dosis/día? 30 20 10 0 DE-CE DE-CO-CE Repaglinida plasmática (µg/L) 0 4 8 12 16 t (h) Diabetes Care, 25: 342-346, February, 2002

26. SU BREVE DURACION PERMITE FLEXIBILIZAR SU DOSIFICACION EN RELACION A LAS COMIDAS “ UNA COMIDA – UNA PILDORA “

27. 300- 200- 100- 0- Picos prandiales de la glucosa Glucosa plasmática (mg/dl) Hiperglucemia en ayunas Normal 0600 0600 2400 1200 1800 Tiempo (horas) VARIACIONES DEL CONTROL GLUCEMICO EN 24 HORAS RELATIVOS A GA Y GPP * MEGLITINIDAS * GA = Glucosa en ayunas GPP = Glucosa Post-prandial Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86

28. Uso y efectos adversos • Pueden ser utilizadas en pacientes ancianos y con insuficiencia renal. • Eficacia similar a la SU • Sus efectos secundarios son hipoglucemias y discreto aumento de peso. • Cefaleas y trast. gastrointestinales.

29. Contraindicaciones: Diabetes tipo1 o secundaria a enfermedad pancreática. Embarazo o lactancia. Insuficiencia hepática. Repaglinida no debe asociarse con gemfibrozilo.