Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu

1. Erlotinib (Tarceva ) v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu TM

2. Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3KAktMAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

3. Tarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3KAktMAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

4. Tarceva znemožňuje fosforylaci a tím blokuje celou další kaskádu Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3K Akt MAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

5. Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Intracelulární část Transaktivace Mutovaný gen  inhibice apoptózy Léčba TK inhibitorem  apoptóza  regrese nádoru Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3KAktMAPK Migrace, proliferace, adheze, invaze, angiogeneza,inhibice apoptózy

6. Výsledky aktivace HER1/EGFR Extracelulární část Nemutovaný gen  zvýšená proliferace Léčba TK inhibitorem  zastavení proliferace  prodloužení doby do progrese a přežití (bez regrese nádoru) Intracelulární část Transaktivace Mutace genu  inhibice apoptózy Léčba TK inhibitorem  apoptóza  regrese nádoru Src PLCg GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk PKC Ras Abl JNK PI3K Akt MAPK Migrace,proliferace,adheze, invaze, angiogeneza, inhibice apoptózy

7. Erlotinib v léčbě NSCLC • Výsledky studií fáze III: • TALENT • TRIBUTE • BR.21

8. Studie TALENT a TRIBUTE TALENT: gemcitabin +cisplatina + erlotinib/placebo, n=1137 TRIBUTE: karboplatina + paklitaxel + erlotinib/placebo, n=1079 Závěr: přidání erlotinibu k chemoterapii v 1. linii nevedlo k zlepšení výsledků

9. Randomizace 150 mg Tarceva Placebo Studie BR.21 – schéma studie Věk 18 let Potvrzený NSCLC stádia IIIB / IV PS 0, 1, 2, 3 Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění 1 nebo 2 linie předchozí chemoterapie EGFR pozitivita nevyžadována Bez předchozí léčby inhibitory EGFR Bez nekontrolovaných mozkových metastáz EGFR pozitivita nevyžadována 2:1

10. BR.21-Charakteristika souboru

11. BR.21-Charakteristika souboru

12. BR.21-Charakteristika souboru

13. BR.21-Charakteristika souboru

14. Studie BR.21 Výsledky - odpověď na léčbu

15. BR.21 Odpověď na léčbuMěřitelné onemocnění N = 638

16. BR.21 – odpověď na léčbuv jednotlivých podskupinách

17. BR.21 – odpověď na léčbuv jednotlivých podskupinách

18. BR.21 – odpověď na léčbuv jednotlivých podskupinách

19. BR.21 – odpověď na léčbuv jednotlivých podskupinách

20. BR.21 – Odpověď na léčbudle přítomnosti mutace

21. BR.21 – Odpověď na léčbudle exprese EGFR (IHC)

22. BR.21 – Odpověď na léčbudle amplifikace genu EGFR (FISH)

23. Studie BR.21 Výsledky - přežití

24. 1,00 HR = 0,72, p = 0,001 Erlotinib medián = 6,7 měs. (n=488) Přežití 1 rok = 31% 0,75 0,50 0,25 0,00 0 5 10 15 20 25 30 Měsíce BR.21 - Celkové přežití Pravděpodobnost přežití Placebo medián = 4,7 měs. (n=243) Přežití 1 rok = 21%

25. BR.21 - Přežití dle podskupin Erlotinib:Placebo PS 0-1 PS 2-3 Muži Ženy <65 let >65 let Adenokarcinom Dlaždicový karcinom Ostatní histologické typy Váhový úbytek <5% Váhový úbytek 5-10% Váhový úbytek >10% Nekuřáci Současní/bývalí kuřáci 1 předchozí linie léčby 2+ předchozí linie léčby Poměr rizik

26. Erlotinib:Placebo Předchozí léčba s platinou Předchozí léčba bez platiny Předchozí léčba s taxany Předchozí léčba bez taxanů Předchozí odpověď: CR/PR Předchozí odpověď:SD Předchozí odpověď:PD Doba onemocnění: <6 měs. Doba onemocnění: 6–12 měs. Doba onemocnění: >12 měs. EGFR-pozitivní EGFR-negativní EGFR-neznámo Kanada/USA Zbytek světa Poměr rizik BR.21 - Přežití dle podskupin

27. BR.21 - Výhoda přežitídle podskupin

28. BR.21 - Výhoda přežitídle podskupin

29. 1,00 HR = 0,80 HR = 0,76 Pravděpodobnost přežití 0,50 Erlotinib Placebo 0,00 0 10 20 25 0 10 20 30 Měsíce BR.21 – Přežití dle pohlaví Muži Ženy Erlotinib Placebo

30. BR.21 – Přežití dle histologického typu Dlaždicobuněčný karcinom Adenokarcinom 1,00 0,50 0,00 HR=0,71 (95% CI: 0,56–0,92) HR=0,67 (95% CI: 0,50–0,90) Pravděpodobnost přežití TarcevaTM (n=246) TarcevaTM (n=144) Placebo (n=119) Placebo (n=78) 0 1530 0 12 25 Měsíce

31. HR = 0,87 1,00 HR = 0,42 Pravděpodobnostpřežití 0,50 Erlotinib Placebo 0,00 20 0 10 30 0 10 20 25 Měsíce BR.21 – Přežitídle kouření Kuřáci Nekuřáci Erlotinib Placebo

32. BR.21 – výhoda přežitídle přítomnosti mutace

33. BR.21 – Přežitídle přítomnosti mutace Mutace nepřítomna Mutace přítomna P (rozdíl podskupin) = 0,97

34. BR.21 – Výhoda přežitídle exprese EGFR (IHC)

35. BR.21 – Přežitídle exprese EGFR (IHC) EGFR - EGFR +

36. BR.21 – Výhoda přežitídle amplifikace genu EGFR (FISH)

37. BR.21 – Přežitídle amplifikace genu EGFR (FISH) Nízký počet kopií genu Vysoký počet kopií genu

38. Studie BR.21 Výsledky - kvalita života

39. BR.21- Doba do zhoršení symptomů Léčba Tarcevou prodlužuje dobu do zhoršení nejdůležitějších symptomů spojených s NSCLC

40. Studie BR.21 Výsledky - bezpečnost

41. BR.21 - Nežádoucí příhodyvšechny stupně (%) Při léčbě Tarcevou je významně častější pouze kožní toxicita a průjem

42. BR.21 - Nežádoucí příhodystupně3/4 (%)

43. Studie BR.21 Závěr

44. Závěr (1) Studie BR.21 prokázala že: TARCEVA • je prvým inhibitorem EGFR, který významně prodlužuje přežití (ve srovnání s placebem) u nemocných s NSCLC • prodlužuje dobu do progrese onemocnění • prodlužuje dobu do zhoršení symptomů • je dobře tolerována

45. Závěr (2) Odpověď na léčbu Tarcevou je ovlivněna (statisticky významně): • pohlavím (více odpovědí u žen) • histologickým typem(více odpovědí u adenokarcinomu) • kouřením(více odpovědí u nekuřáků) • počtem genů pro EGFR(více odpovědí při amplifikaci) (statisticky nevýznamně): • přítomností mutace • expresí EGFR Prodloužení přežití není vázáno na odpověď

46. Závěr (3) Přežití při léčbě Tarcevou je ovlivněno: • počtem genů pro EGFR (delší přežití při amplifikaci, rozdíl mezi přežitím pacientů s amplifikací a bez amplifikace je nevýznamný) • expresí EGFR (delší přežití u IHC+, rozdíl mezi přežitím pacientů s expresi a bez exprese je nevýznamný) • kouřením (delší přežití u nekuřáků, ale i u kuřáku je výhoda delšího přežití ve srovnání s placebem) Pro délku přežití nemocných s NSCLC léčených Tarcevou není rozhodující přítomnost mutace EGFR

47. BR.21: Publikace výsledků • FA Shepherd, J Pereira, T Ciuleanu, E Tan, V Hirsh, S Thongprasert, A Bezjak, D Tu, P Santabárbara, L Seymour: • A Randomized Placebo Controlled Study of Erlotinib (OSI-774, Tarceva) versus Placebo in Patients with Incurable Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Standard Therapy for Advanced or Metastatic Disease • ASCO 2004 • M. S. Tsao, A. Sakurada, I. Lorimer, J. Cutz, S. Kamel-Reid, J. Squire, K. Ding, F. Richardson, L. Seymour, F. Shepherd: • Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and protein expression in patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial BR.21 • ASCO 2005

48. Na základě výsledků studie BR.21 je erlotinib registrován k léčbě NSCLC v USA a ve Švýcarsku, v EU registrační řízení probíhá

49. Děkuji za pozornost