V.Vít Urologická klinika FN Brno, LF MU

1. Možnosti primární prevence karcinomu prostaty - běžná klinická praxe, nereálná fikce či blízká budoucnost? V.Vít Urologická klinika FN Brno, LF MU

2. Karcinom prostaty ( CaP) • druhý nejčastější zhoubný nádor a nejčastější urologická malignita ve vyspělých zemích • medicínský, společenský, ekonomický problém • Incidence (NOR 2007) 100,22/100000, 5094 nových CaP/rok • Mortalita ( NOR 2007) 28,93/100000, 1443 úmrtí/rok • Zlepšení zdravotní péče prodloužení délky života riziko ohrožení CaP – progrese, diseminace • Posun výskytu CaP do mladších věkových kategorií – možný důsledek snah o co nejčasnější detekci CaP v kurabilním stádiu • Diagnostika a léčba CaP (kurativní, paliativní, komplikace) – nároky na pacienty i na zdravotnické systémy (organizační, perzonální, ekonomické)

3. Karcinom prostaty - epidemiologie

4. Ideální řešení - zabránit vzniku karcinomu prostaty • Podmínka vývoje strategií prevence - znalost etiologických faktorů zodpovědných za vznik CaP • CaP – vícestupňový proces na molekulární úrovni • Genetické změny – poruchy regulace buněčného cyklu, nerovnováha mezi proliferací a apoptózou, diferenciací a stárnutím buněk. • Přítomnost prekurzorových lézí dlouho před manifestací CaP – teoretická možnost zvratu vzniku malignity

5. Možnosti intervence • Změny životního stylu • Změny stravovacích návyků • Chemoprevence ( primární prevence) – užití přirozených/syntetických netoxických látek k zastavení nebo zabránění vzniku maligního onemocnění inhibicí specifických molekulárních změn v procesu kancerogenezy • Cíle primární prevence incidence maligního onemocnění nežádoucích účinků léčby mortality

6. Etiologické faktory CaP • Věk • Hormonální prostředí • Etnické a geografické aspekty • Genetické vlivy • Dietologické vlivy • Obezita • Chronický zánět prostaty

7. Věk • Pravděpodobnost výskytu CaP roste s věkem • 60 let 25% pravděpodobnost • 80 let 100% pravděpodobnost – většina asymptomatická • Nelze ovlivnit z hlediska primární prevence

8. Hormonální prostředí • Přítomnost androgenů – nezbytná podmínka, ne příčina • Muži s prepubertální kastrací, vrozeným defektem 5α reduktázy – bez detekce CaP

9. Etnické a geografické aspekty výskyt u asijské populace (zemědělské oblasti – nízkokalorická, vegetariánská strava, sója, zelený čaj, ryby, expozice UV záření) výskyt u afroameričanů (červené maso, mléčné výrobky) • Ovlivnění migrací (osvojení lokálních dietologických návyků) • Imigranti z Asie – po 25 letech stejné riziko CaP

10. Genetické vlivy (genové mutace, onkogeny, tumor-supresorové geny) • Hereditární CaP – v pokrevní linii rizika vzniku CaP až 5x, rizika vzniku v mladším věku. 3 postižení CaP v 1.generaci - rizika až 11x • 4. nejčastější genetická závislost • 9% CaP na genetickém podkladě – autosomálně dominantní dědičnost • Rodinná zátěž – DRV a PSA od 40 let věku • V budoucnosti možnost stanovení prognózy, genová terapie

11. Dietologické vlivy • Pozitivní korelace se příjmem nasycených mastných kyselin( živočišné tuky) • Negativní korelace se příjmem zeleniny,ryb(fytoestrogeny, betakaroten,lykopen, vitamin D) Obezita konverze steroidů v tukové tkáni • BMI 26 – 29 riziko CaP 1,44 • BMI > 29 riziko CaP 1,8

12. Chronický zánět prostaty • CaP – oxidační poškození DNA (glutation – S transferáza-d – ochrana před oxidací, deaktivace u CaP a PIN) • Chronický zánět prostaty - možná příčina oxidačního stresu (vznik vysoce proliferativní atrofie – PIA – souvislost s přítomností PIN a invazivního karcinomu) • Snaha o identifikaci viru/bakterie (paralela k H.pylori) • Teorie aplikace antioxidantů a protizánětlivých látek v primární prevenci.

13. Možnosti prevence CaP – ovlivnění etiologických faktorů • Věk • Hormonální prostředí • Etnické a geografické aspekty • Genetické vlivy • Dietologické vlivy • Obezita • Chronický zánět prostaty

14. Absence androgenů – protektivní účinek proti vzniku CaP • DHT – primární intraprostatický androgen ( vznik z TST pomocí 5α reduktázy) • Dva izoenzymy (I.typ – kůže, játra, II. typ – prostatický epitel) • hladiny DHT - inhibitor 5α reduktázy - finasterid (specifický inhibitor 5α reduktázy II. typu) • 5 mg finasteridu (dávka dop. k léčbě BPH) - hladiny DHT za 8 hod, dlouhodobě až 90% DHT v prostatě

15. Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) • Studie III. fáze, 18 882 mužů, 55 let a více • Normální DRV • PSA v séru do 3,0 ng/ml • Randomizace - 5 mg finasteridu/den vs placebo • Trvání 7 let • PBP – abnormální DRV, PSA nad 4 ng/ml - na konci studie

16. Výsledky PCPT • prevalence o 24,8% • Stejné rizika CaP na konci studie • Častější AE v sexuální oblasti u finasteridu • Častější LUTS/terapie u placeba • Objem prostaty o 25% u finasteridu • CaP s GS 7-10 – finasterid 6,4%, placebo 5,1%

17. Následná analýza výsledků PCPT • Stejný počet CaP o vysokém G v obou skupinách (89 vs 92) • Finasterid nemá vliv na prevenci CaP s vysokým G • Hormonální léčba s účinkem na CaP s nízkým G • Vymizení efektu léčby po 7 letech • Celkový počet CaP v obou skupinách stejný (124 vs 122)

18. Nežádoucí vedlejší účinky finasteridu Prostate Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS) • Nežádoucí účinky v sexuální oblasti – finasterid 15%, placebo 7% Medical Therapy of Prostate Symptoms (MTOPS) • Erektilní dysfunkce - finasterid 4,5%, placebo 3,3%

19. Užití finasteridu v prevenci CaP není jednoznačně doporučené, jedná se spíše o léčebný postup s omezeným efektem a výraznými vedlejšími účinky

20. Možnosti prevence CaP – ovlivnění etiologických faktorů • Věk • Hormonální prostředí • Etnické a geografické aspekty • Genetické vlivy • Dietologické vlivy • Obezita • Chronický zánět prostaty

21. Lykopen • Karotenoid (rajče, grapefruit, červený meloun, bobulovité ovoce) • Inhibice růstu některých maligních bb in vitro • Statisticky signifikantní hladiny PSA a pozitivních okrajů u CaP (Chen a kol,2001, Kucuk a kol 2001) • Potřeba dalších prospektivních randomizovaných placebem kontrolovaných studií • Součást některých kombinovaných preparátů

22. Selen • Esenciální stopový prvek ( obilí, maso, vejce, mléčné produkty,anorganická forma v půdě) • Součást antioxidačních enzymů • Inhibice časných kroků kancerogeneze – zablokování buněčného cyklu, indukce apoptózy, inhibice proliferace • Možný protektivní vliv na vznik CaP ( selen u nemelanomového ca - výskytu CaP o 2/3 ve větvi se selenem( Clark a kol,1996) • Baltimore Longitudinal Study ofAging(40 let sledování původně zdravé populace) – pacienti s CaP hladiny selenu, pac s vysokými hladinami - až o 50% riziko CaP

23. Vitamin E • Rozpustný v tucích • α tokoferol – antioxydační vlastnosti (buněčné membrány), antiandrogenní působení • Studie SELECT (vitamin E + selen) – randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná

24. Rostlinné estrogeny • Izoflavonoidy – sojové boby • Genistein, daidzein - inhibice buněk CaP, - inhibice Tyrozin kinázy - inhibice angiogenezy • Tofu – Jihovýchodní Asie, Japonsko - rizika vzniku CaP • Obiloviny, cereálie, ořechy – možný protektivní vliv

25. Zelený čaj • Předpoklad preventivního efektu • Polyfenoly – in vitro - indukce apoptózy, inhibice proliferace, blokáda buněčného cyklu • Epidemiologicky výskyt CaP v oblastech s vysokou konzumací zeleného čaje • Studie – podávání polyfenolických frakcí izolovaných ze zeleného čaje

26. Vitamin D • hladina vitaminu D může riziko vzniku CaP • Možnost zablokování buněčného cyklu, antiproliferativní účinek • Hlavní zdroj ( 90%) – UV záření • Epidemiologické studie (USA) – nepřímá závislost mortality na CaP na expozici UV záření • hladina vit D – vyšší riziko malignity obecně (GIT)

27. Omega – 3 – mastné kyseliny • Hlavní zdroj – losos, makrela, sardinka, sleď • Mořské ryby – komplexní zdroj - Ω-3- mastné kyseliny - selen - vitamin D

28. Možnosti prevence CaP – ovlivnění etiologických faktorů • Věk • Hormonální prostředí • Etnické a geografické aspekty • Genetické vlivy • Dietologické vlivy • Obezita • Chronický zánět prostaty

29. NSAID – při dlouhodobé expozici – možnost rizika vzniku CaP – možnost využití k chemoprevenci • NSAID, inhibitory COX-2 – apoptóza buněk CaP • Jacobs a kol. - 70144 mužů/4853 CaP. U pac s dlouhodobou expozicí NSAID - rizika CaP • Limitující faktory - riziko hemorragie, neurologické potíže, kardiovaskulární potíže • Vývoj nových preparátů s omezenými AE

30. Závěr • CaP – atraktivní cíl pro chemoprevenci • Vysoká incidence a prevalence, dlouhá latence od premaligní léze k manifestnímu tumoru, definovaná molekulární patogeneze • Testována široká škála medikamentů, potravinových doplňků – na bázi antioxidantů s ev antiandrogenním efektem • Na základě EBM – nelze v současné době doporučit žádný medikamentózní, dietní, nutriční prostředek k prevenci karcinomu prostaty

31. Závěr • Můžeme snížit riziko vzniku CaP - doporučení změn životního stylu, dietní opatření – prostředek k zamezení vzniku CaP nemáme • Hlavní strategie současnosti – časná detekce karcinomu prostaty, která jediná umožní onemocnění - jehož vzniku nedokážeme zabránit - vyléčit