MUCOPLISACÁRIDOS MPS O GLICOSAMINOGLICANOS (GAG)

1. MUCOPLISACÁRIDOS • MPS O GLICOSAMINOGLICANOS (GAG) • -SON MACROMOLÉCULAS FORMADAS POR UNIDADES MONOMÉRICAS DE N-ACETIL-HEXOSAMINA Y ÁCIDO HEXURÓNICO. • -Azúcar aminado: glucosamina, galactosamina • -Derivado del ácido Urónico ( ac. Hialurónico) • SON HETEROPOLISACÁRIDOS CONFORMADOS POR 2 UNIDADES ALTERNANTES Y EN LA QUE POR LO MENOS UNA TIENE UN GRUPO ÁCIDO (COOH) O SULFÚRICO. • CUANDO SE ASOCIAN CON PROTEÍNAS  MUCINAS O MUCOPROTEÍNAS O PROTEOGLICANOS.

2. LOS MPS SON: • DERMATÁN SULFATO (O CONDROITÍN SULFATO B) • KERATÁN SULFATO • HEPARÁN SULFATO • CONDROITINA A (4-SULFATO) • CONDROITINA B (6-SULFATO) • FUNCIÓN: LUBRICANTES O COMO CEMENTO INTERCELULAR FLEXIBLE • METABOLIZACIÓN: LA DEGRADACIÓN SE PRODUCE DESDE SU EXTREMO NO REDUCTOR • EXCRECIÓN: POR ORINA

4. ÁCIDO HIALURÓNICO: • ES EL MÁS ABUNDANTE • PRESENTE EN: • SUSTANCIA INTERSTICIAL, TEJIDO EXTRACELULAR CONECTIVO, LÍQUIDO SINOVIAL DE ARTICULACIONES Y HUMOR VÍTREO DEL OJO. • QUÍMICAMENTE ES UN POLÍMERO LINEAL, CARGADO (-) A pH 7 • ES SOLUBLE EN AGUA. • ESTRUCTURA: • ÁCIDO HIALURÓNICO HIALURONIDASA_ 2 COMPUESTOS • (ÁC. GLUCURÓNICO + GLUCOSAMINA)n (MENOR VISCOCIDAD) • CONDROITINA: • SIMILAR AL ÁC. HIALURÓNICO: • ÁC- D- GLUCURÓNICO + N-AC- D-GALACTOSAMINA • ES UN COMPONENTE SECUNDARIO DEL MATERIAL EXTRACELULAR • CONDROITINA A  4-SULFATO DE CONDROITINA • CONDROITINA B 6-SULFATO DE CONDROITINA • COMPONENTES DE CARTÍLAGO, HUESOS, CÓRNEA Y ESTRUCTURAS DEL TEJIDO CONECTIVO DE LOS VERTEBRADOS.

5. DERMATÁN SULFATO: ÁC. IDURÓNICO Y N-AC-GALACTOSAMINA-4-SULFATO PRESENTE EN PIEL. QUERATÁN SULFATO: GALACTOSA – GALACTOSA-6-SULFATO Y N-AC-GALACTOSAMINA-6- SULFATO COMPONENTE DE TEJIDOS ÓSEOS, CÓRNEAS HEPARINA O HEPARÁN SULFATO: ÁC. IDURÓNICO –ÁC. GLUCURÓNICO-2- SULFATO Y GLUCOSAMINA-6- SULFATO IMPIDE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA, UBICÁNDOSE EN PULMONES Y ARTERIAS.

6. M U C O P O L I S A C A R I D O S I S • CLÍNICAMENTE: • -SON DESÓRDENES QUE AFECTAN NUMEROSOS ÓRGANOS • SE ENCUENTRAN ALTERADAS LAS ENZIMAS LISOSOMALES ENCARGADAS DE LA DEGRADACIÓN DE LOS MPS. • ESTO ORIGINA UN INCREMENTO EN LOS NIVELES DE MPS EN LOS LISOSOMAS (DIGERIDOS PARCIALMENTE O NO) • LOS MPS MAYORMENTE EXCRETADOS POR ORINA SON: HEPARÁN, DERMATÁN Y QUERATÁN SULFATOS EN DIFERENTES PROPORCIONES SEGÚN LA ENZIMA DEFICIENTE • DESÓRDEN: • DEFICIENCIA DE HIDROLASAS LISOSOMALES ESPECÍFICAS. • CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, GENÉTICAS Y BIOQUÍMICAS: • DEPÓSITO PROGRESIVO DE MPS. • DEGENERACIÓN ESQUELÉTICA, PROBLEMAS ARTICULARES, LIMITACIÓN EN EL MOVIMIENTO • ENTURBIAMIENTO DE LAS CÓRNEAS, ALTERACIONES CARDÍACAS • HEPATOESPLENOMEGALIA • FACIE GROTESCA • CABEZA GRANDE, ABDOMEN PROMINENTE

7. CAUSA DE MUERTE: • -INFECCIONES RESPIRATORIAS, TRASTORNOS CARDÍACOS • OTRAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS • SORDERA • MANOS EN GARRA • COLUMNA VERTEBRAL REDONDEADA • BRAZOS LARGOS Y PIERNAS CORTAS • OJOS CON ÓRBITAS GRANDES, HIDROCEFALIA • GENÉTICA: AUTOSÓMICA RECESIVA • INCIDENCIA: 1/ 100.000 – PORTADORES 1/ 150 • DEPÓSITO DE MPS: • SEMEJAN MATERIAL DE INCLUSIÓN, AL MICROSCOPIO ELECTRÓNICO SE OBSERVAN CON ASPECTO FINAMENTE GRANULAR EN LISOSOMAS • EN NEURONAS HAY INCLUSIONES LISOSOMALES • DEPÓSITO DE MPS SOBRE EL REVESTIMIENTO DE ARTERIAS CORONARIAS • PSEUDOATEROMATOSIS • AL AUMENTAR LOS MPS HAY MAYOR PRODUCCIÓN DE COLÁGENO  ENTUMECIMIENTO ARTICULAR.

8. DIAGNÓSTICO: • MUCOPOLISACARIDURIA: MUY MARCADA  DETECCIÓN EN ORINA DE MPS • MÉTODOS: • AZUL DE TOLUIDINA (METACROMACIA) • ALBÚMINA ÁCIDA (TURBIDEZ) • SALES DE CETILPIRIDINIUM (TURBIDEZ) • RELACIÓN DERMATÁN/ HEPARÁN = 7: 3 • MEDICIÓN DE LA AE (CULTIVO DE FIBROBLASTOS) USANDO COMO SUSTRATO  FENIL-IDURONATO DE SODIO • (AE EN HETEROCIGOTAS ES ½)

9. MUCOLIPIDOSIS: • DESÓRDEN CON CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y BIOQUÍMICAS SIMILARES A LAS MPS Y ESFINGOLIPIDOSIS • CLASIFICACIÓN: • MUCOLIPIDOSIS II O ENFERMEDAD DE LAS CÉLULAS I • MUCOLIPIDOSIS III O PSEUDOHURLER O POLIDISTROFIA • DEFICIENCIAS MÚLTIPLE DE SULFATASAS

11. MPS TIPO I O SÍNDROME DE HURLER: • MPS I H • DEFECTO: ALFA- L- IDURONIDASA (SÍNDROME DE HURLER Y SCHEIE) • SE ACUMULAN RESIDUOS DE ÁC.URÓNICO (DERMATÁN Y HEPARÁN) • TÍPICA ALTERACIÓN CON DEPÓSITO DE MPS • DESÓRDENES PROGRESIVOS Y SEVEROS (MUERTE A LOS 10 AÑOS) • CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS  ENTURBIAMIENTO CORNEAL, LORDOSIS LUMBAR, ENTUMECIMIENTO ARTICULAR • INFANCIA  DETERIORO PROGRESIVO (MENTAL Y FÍSICO CON ENANISMO A 2-3 AÑOS)  DETENCIÓN DEL CRECIMIENTO • DIAGNÓSTICO: • ACUMULACIÓN 35S – MPS EN CULTIVOS DE FIBROBLASTOS • DIAGNÓSTICO PRENATAL  A PARTIR DEL SEGUNDO TRIMESTRE DE VIDA FETAL • LAS CÉLULAS ANMIÓTICAS TIENEN SIMILAR COMPORTAMIENTO QUE LOS FIBROBLASTOS DE ADULTOS

12. MPS I S O SÍNDROME DE SCHEIE • DEFECTO: DEFICIENCIA DE ALFA-L- IDURONIDASA, TIPO SCHEIE • GENÉTICA: AR • DOS VARIANTES ENZIMÁTICAS (CROMATOGRAFÍA DEAE-CELULOSA) • SÍNDROME S (NO ADSORCIÓN SOBRE DEAE  TERMOLÁBIL) • SÍNDROME H (ADSORCIÓN SOBRE DEAE  TERMOLÁBIL A LOS 56° C) • AMBAS POSEEN pH ÓPTIMO Y Km SIMILARES • MANIFESTACIONES CLÍNICAS: • SEVERO ENTURBIAMIENTO CORNEAL + DEGENERACIÓN PIGMENTACIÓN DE LA RETINA  INCAPACIDAD VISUAL • DEFORMACIÓN EN MANOS, FACIE GROTESCA, BOCA ABIERTA • ENTUMECIMIENTO ARTICULAR • POSIBLE DISTURBIO SIQUIÁTRICO • ALTERACIONES VÁLVULA AÓRTICA (ESTENOSIS O REGURGITACIÓN) • INTELIGENCIA NORMAL • SNC  NEURONAS CORTICALES NORMALES • MPS  LIGERAMENTE AUMENTADOS RESPECTO A MPS IH • LESIONES EN HÍGADO Y BAZO

13. ALTERACIONES EN RIÑÓN, ARTERIAS Y NÓDULOS LINFÁTICOS  IDEM MPS I H • DIAGNÓSTICO: • MEDICIÓN URINARIA DE MPS MARCADOS • MEDICIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA • CROMATOGRAFÍA DE MPS URINARIOS • DIFERENCIACIÓN DE MPS IH Y MPS IS  POR CURSO CLÍNICO DE AMBAS. • TRATAMIENTO: • PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS • CORRECCIÓN DEL GLAUCOMA Y DE LA ALTERACIÓN EN VÁLVULA AÓRTICA. • MPS I H/S • CARACTERÍSTICAS: COMPUESTO HURLER – SCHEIE • DEFICIENCIA: ALFA- L- IDURONIDASA TIPO HS • MANIFESTACIONES CLÍNICAS: • ES MÁS SEVERA QUE MPS IS, PERO MÁS LEVE QUE LA MPS IH • FRECUENCIA 1/ 115.000

18. MPS II O SÍNDROME DE HUNTER • DEFICIENCIA DE IDURONIDATO SULFATASA • SE ACUMULA ÁC. URÓNICO  SE ALTERAN DERMATÁN Y HEPARÁN SULFATO • MUTACIONES  INSERCIONES (1-14BP, EXÓN 3 Y 6) • SPLICING DEFECTUOSO (ELIMINACIÓN DEL EXÓN 3) • PUEDE COMPARTIR COMPONENTES GENÉTICOS, (MECANISMOS REGULATORIOS) CON SULFATASAS CODIFICADAS POR GENES AUTOSÓMICOS (ASOCIACIÓN A SULFATIDOSIS) • GENÉTICA: LIGADA A X • LOS HETEROCIGOTAS SON FENOTÍPICAMENTE NORMALES (EFECTO CORRECTOR DE CÉLULAS NORMALES) • MANIFESTACIONES CLÍNICAS: 2 FORMAS  LEVE Y SEVERA • ENTUMECIMIENTO ARTICULAR • ENANISMO Y FACIE GROTESCA • DETERIORO MENTAL PROGRESIVO • LESIONES NODULARES EN LA PIEL (TORAX Y BRAZOS) • PÉRDIDA PROGRESIVA DE LA VISIÓN: RETINITIS PIGMENTOSA, OPACIDAD CORNEAL CON LIGERO ENTURBIAMIENTO

19. FORMA SEVERA •  HIDROCEFALIA, DIARREA (SNA INTESTINAL), • ADULTOS: COLORACIÓN DE LA PIEL  PÓMULOS ROJIZOS  APARIENCIA PLETÓRICA • VOZ RONCA (OBSTRUCCIÓN RESPIRATORIATRAQUEOTOMÍA) • CAUSAS DE MUERTE  COMBINACIÓN  VALVULAR, MIOCARDIAL E ISQUEMIA • MAS DETERIORO NEUROLÓGICO • DIAGNÓSTICO: • DIFICIL DE DIFERENCIAR DE LAS MPS III (SF B) • MUCOPOLISACARIDURIA: SE EXCRETAN EN = % DERMATÁN Y HEPARÁN • TEST DE ACUMULACIÓN DE 35S-MPS EN CULTIVO DE FIBRAOBLASTOS • MEDICIÓN DE LA AE EN SUERO Y CÉLULAS • TEST DEL CETILPIRIDINIUM • MPS URINARIOS • DIAGNÓSTICO PRENATAL  CULTIVO DE CÉLULAS DE LÍQUIDO ANMIÓTICO Y CUANTIFICACIÓN DE LA ACUMULACIÓN DE 35S-MPS • MEDICIÓN DE AE EN CÉLULAS LÍQ. ANMIÓTICO • TRATAMIENTO: • INFUSIÓN DE PLASMA Y LINFOCITOS • TRANSPLANTE DE MÉDULA ÓSEA • TERAPIA ENZIMÁTICA • TERAPIA GÉNICA

22. MUCOPLISACARIDOSIS III O SÍNDROME DE SANFILIPPO • DEFECTO: AUSENCIA DE LAS SIGUIENTES ENZIMAS  • A- HEPARAN-N-SULFATASA (HEPARAN SULFAMIDASA) • B- N-AC-a - GLUCOSAMINIDASA • C- N-AC-TRANSFERASA • D- SULFATASA (RESIDUOS DE N-AC-GLUM-6-SULFATO) • LAS CUATRO ANOMALÍAS SON CLÍNICAMENTE INDISTINGUIBLES • HERENCIA AR • GAG: HEPARÁN SULFATO • MANIFESTACIONES CLÍNICAS: • SEVERO Y PROGRESIVO RETARDO MENTAL (LENGUAJE  CAPACIDAD DEL HABLA) • ALTERACIONES SOMÁTICAS LEVES • HEPATOMEGALIA LEVE • ENANISMO LEVE • ENTUMECIMIENTO ARTICULAR (< SEVERO QUE MPS I Y II) • MPS A, B, C, D  NO DIFERENCIABLES HISTOLÓGICAMENTE • VACUOLIZACIÓN CÉLULAS HEPÁTICAS, CÉLULAS DE KUPFFER, TÚBULOS RENALES, NÓDULOS RENALES, CONDROCITOS

23. AL MICROSCOPIO ELECTRÓNICO SE OBSERVAN  CUERPOS DE CEBRA  INCLUSIONES GRÁNULOS VACUOLARES EN SNC • MUERTE  20 AÑOS • MPS III B  ALTERACIONES EN LA VÁLVULA MITRAL • DIAGNÓSTICO • PRESUNTIVO  AUMENTO DE EXCRESIÓN URINARIA DE HEPARÁN SULFATO • TEST DE AZUL DE TOLUIDINA (-) • ACUMULACION DE 35-S- MPS EN CULTIVO FIBROBLASTOS • DETERMINACIÓN DE N-AC-a- D- GLUCOSAMINIDASA • MPS III B: POSIBLE DIAGNÓSTICO PRENATAL  DETERMINACIÓN DE N-AC-a- D- GLUCOSAMINIDASA EN HETEROCIGOTAS • TERAPIA: SANGRE TOTAL, SUERO, LEUCOCITOS • TRANSPLANTE DE MÉDULA ÓSEA

28. MUCOPOLISACARIDOSIS IV O SÍNDROME DE MORQUIO • QUERATÁN SULFATURIA • DEFECTO: DEFICIENCIA EN LA DEGRADACIÓN DE QUERATÁN SULFATO (CARTÍLAGO) SULFATASA  CUYOS SUSTRATOS SERÍAN  • GALACTOSA -6-SULFATO Y N-AC-GLUCOSAMINA-6-SULFATO • HERENCIA: AR • CLASIFICACIÓN: • TIPO A: DEFICIENCIA DE N-AC-GAL-6-SULFATASA  MUTACIÓN EXÓN 1, DOBLE DELECCIÓN • TIPO B: b- GALACTOSIDASA (HIDRÓLISIS QUERATÁN SULFATO)  MUTACIÓN: SUSTITUCIONES, DUPLICACIONES, INSERCIONES Y MUTACIONES EN SITIOS DE SPLICING

29. MANIFESTACIONES CLÍNICAS: • EFECTOS SOBRE EL CORDÓN ESPINAL (SN) • RASGOS FACIALES GROSEROS (BOCA GRANDE Y DIENTES ESPARCIDOS) • SEVERAS DEFORMACIONES ÓSEAS  RODILLAS MUY JUNTAS, TRONCO CORTO, PROMINENTE ESTERNÓN, CUELLO CORTO Y CABEZA SOBRE LOS HOMBROS) • SE DETIENE EL CRECIMIENTO 6 A 7 AÑOS • ARTICULACIONES SUELTAS • SORDERA • LEVE ENTURBIAMIENTO CORNEAL • PARÁLISIS RESPIRATORIA • ALTERACIONES CARDÍACAS • HISTOLOGÍA: MO Y ME  SE OBSERVAN GRANDES VACUOLAS EN CEREBRO Y CARTÍLAGOS • DIAGNÓSTICO: • QUERATÁN SULFATO URINARIO  CROMATOGRAFÍA EN PLACA FINA • DETERMINACIÓN ENZIMÁTICA • VNTR • SOUTHERN BLOT • TRATAMIENTO: • CIRUGÍA ORTOPÉDICA

34. MUCOPOLISACARIDOSIS V ANTERIORMENTE ASIGNADA A SÍNDROME DE SCHEIE, HOY VACANTE MUCOPOLISACARIDOSIS VI O SÍNDROME DE MAROTEAUX LAMY DEFICIENCIA: N-AC-GALACTOSAMINA-4-SULFATASA O ARILSULFATASA B ACTÚA SOBRE SUSTRATO SINTÉTICO HERENCIA: AR MANIFESTACIONES CLÍNICAS: 3 FORMAS  1- SEVERA 2- INTERMEDIA 3- LEVE 1- SEVERA  - 2-3 AÑOS, RETARDO EVIDENTE EN EL DESARROLLO -RESTRICCIÓN MOVIMIENTO ARTICULAR (CADERA Y FÉMUR) -PROTRUSIÓN ESTERNAL ANTERIOR -ENTURBIAMIENTO CORNEAL -ANORMALIDADES CARDÍACAS -HIDROCEFALIA

35. 2- LEVE  • -ESTATURA BAJA • DENSO ENTURBIAMIENTO CORNEAL • HERNIAS INGUINALES • ESTENOSIS AÓRTICAS • MICROSCOPÍA  INCLUSIONES LISOSOMALES IGUALES QUE EN MPS I Y II EN CÉLULAS DE KUPFFER (TB. EN CONJUNTIVA, CÓRNEAS, Y PIEL) • DIAGNÓSTICO: • DETERMINACIÓN URINARIA DE DERMATÁN SULFATO • MEDICIÓN DE ARIL SULFATASA B • DIAGNÓSTICO PRENATAL  EN LÍQUIDO ANMIÓTICO

37. Maroteaux-lamy

39. MUCOPOLISACARIDOSIS VII O DE SLY DEFICIENCIA: b- GLUCURONIDASA BLOQUEO DE LA DEGRADACIÓN DE DERMATÁN SULFATO (FIBROBLASTOS, LEUCOCITOS) Y DE HEPARÁN SULFATO. LA ENZIMA SE ENCUENTRA INMUNOLÓGICAMENTE INTACTA HERENCIA: AR MANIFESTACIONES CLÍNICAS: -FACIE INUSUAL -DEFORMACIÓN TORÁCICO- LUMBAR -HEPATOESPLENOMEGALIA -HERNIAS UMBILICALES -DETERIORO FÍSICO Y MENTAL HISTOLOGÍA: GRUESAS GRANULACIONES EN GRANULOCITOS Y MÉDULA ÓSEA DIAGNÓSTICO: DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE b- GLUCURONIDASA EN FIBROBLASTOS, LEUCOCITOS Y SUERO TERAPIA: - TERAPIA GÉNICA EXPERIMENTAL EN RATONES (VECTOR)

47. MUCOLIPIDOSIS • DEFICIENCIA DE HIDROLASAS LISOSOMALES (TEJIDOS Y FIBROBLASTOS), NECESARIAS PARA EL CATABOLISMO DE MPS • SE OBSERVA EL AUMENTO DE LOS NIVELES DE HIDROLASAS LISOSOMALES EN FLUÍDOS CORPORALES • FALLAN LAS MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES DE LAS ENZIMAS (RESIDUOS MANOSA-6-FOSFATO) • LAS ENZIMAS QUE SE ENCUENTRAN ELEVADAS SON: • a-L- IDURONIDASA • IDURONATO SULFATASA • b- GLUCURONIDASA • N-AC-b-HEXOSAMINIDASA • ARIL SULFATASA • a- MANOSIDASA • a- L-FUCOSIDASA • FUNCIÓN  CATABOLISMO DE MPS, GLICOLÍPIDOS Y GLICOPROTEÍNAS • LAS ENZIMAS QUE SE ENCUENTRAN NORMALES SON: • b- GLUCOSIDASA • FOSFATASA ÁCIDA

48. CLASIFICACIÓN  MUCOLIPIDOSIS  TIPO II • TIPO III • MUCOLIPIDOSIS TIPO II O DESÓRDEN DE LAS CÉLULAS I • DEFICIENCIA: LAS ENZIMAS SINTETIZADAS POR LOS FIBROBLASTOS NO SON FOSFORILADAS • HERENCIA: AR • MANIFESTACIONES CLÍNICAS: • TEMPRANAS  COMPLICACIONES CARDIORRESPIRATORIAS • SEVERAS  SIMILARES A MPS I H  TRASTORNOS CARDÍACOS • RECIEN NACIDO  DISLOCACIÓN CONGÉNITA (CADERA, TORAX, HERNIAS) • RETARDO PSICOMOTOR PROGRESIVO • MUERTE 5 O 6 AÑOS • DIAGNÓSTICO: • DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS LISOSOMALES • EN SUERO O PLASMA • PRENATAL  EN CULTIVO DE CÉLULAS DE LÍQUIDO ANMIÓTICO • TERAPIA  NO HAY

49. MUCOLIPIDOSIS TIPO III • DEFICIENCIA HIDROLASAS NO FOSFORILADAS O CON BAJO RENDIMIENTO EN LA FOSFORILACIÓN • ALTERACIÓN DEL CAMINO ENZIMÁTICO QUE FOSFORILA LOS RESIDUOS DE MANOSA-6-FOSFATO • HERENCIA: AR • MANIFESTACIONES CLÍNICAS: • SIMILARES (HISTOLÓGICAMENTE) A ML TIPO II • DIAGNÓSTICO: • IDEM ML TIPO II • TERAPIA: • IDEM ML TIPO II