TERAPIA CU IMUNOGLOBULINE INTRAVENOASE IN PEDIATRIE

1. TERAPIA CU IMUNOGLOBULINE INTRAVENOASE IN PEDIATRIE Conf. Dr. CIRDEIU EUGEN Clinica III Pediatrie UMF “Gr. T. Popa” Iaşi

2. ISTORIC • 1940 → Cohn şi colab au dezvoltat o metodă de separare a proteinelor plasmatice în fracţiuni stabile, fracţiunea II fiind bogată în anticorpi protectivi împotriva rujeolei şi hepatitei A • 1952 → Bruton a descris primul caz de agamaglobulinemie şi demonstrează că terapia substitutivă a acestor pacienţi cu fracţiunea II Cohn este eficientă, dar cu efecte adverse majore în administrarea intravenoasă, calea intramusculară fiind singura disponibilă la acel moment : • dureroasă • absorbţie lentă • degradare proteolitică a IgG la locul injectării • risc 20% de reacţii anafilactice • 1960 - laboratoarele Swiss Red Cross au adaptat metoda de separare a Ig pentru administrarea iv • 1981 a fost aprobat primul produs comercial pentru administrare iv

3. COMPONENTELE Igiv • molecule IgG intacte cu o distribuţie a subclaselor IgG corespunzătoare celei serice normale • urme de IgA care pot sensibiliza pacienţii cu deficit selectiv de IgA în terapie pe termen lung Molecula de IgG AutoAc NATURALI (stimularea ly B autoreactive de către autoantigeni) POLIREACTIVI Reacţionează cu IDIOTIPI (constituienţi Fab altor anticorpi) DIMERI Efect durabil 22 zile la persoanele sănătoase, micşorat până la 6 zile la pacienţii cu anumite afecţiuni

4. EFECTELE IMUNOLOGICE ALE Igiv • EFECTE MEDIATE DE RECEPTORII Fc • Blocarea receptorilor Fc de pe macrogafe • Citotoxicitate celulară dependentă de Ac • EFECTE ANTIINFLAMATOARE • Atenuarea leziunilor mediate de complement şi complexe imune • Neutralizarea toxinelor bacteriene • Scăderea generării anionilor superoxid • Reducerea necesarului glucocorticoizi • EFECTE ASUPRA LY B ŞI ANTICORPILOR • Controlul migrării lyB din măduvă spre organele limfoide • Neutralizarea autoAc circulanţi prin antiidiotipi • Reducerea producerii Ac • EFECTE ASUPRA LY T • Reglarea produceroo citokinelor de către Th • Neutralizarea superantigenilor • EFECTE CELULARE • Inhibarea proliferării limfocitare • Reglarea apoptozei EFECT IMUNO- MODULATOR

5. CRITERII STANDARD PENTRU Igiv • Provenienţa Ig de la minim 1000 donatori de plasmă (ideal 10.000 – 20.000) • Absenţa agenţilor infecţioşi (VHB, VHC, CMV, HIV) • Spectru larg de Ac faţă de germenii patogeni • Conţinut minim de 90% de IgG monomeră • Compoziţia subclaselor de Ig similară cu serul normal • Sub 10% produşi de degradare a Ig • Sub 5% agregate de gamaglobuline • Activitate anticomplement minimă • Absenţa substanţelor piretogene şi vasoactive • T1/2 peste 14 zile

6. MODUL DE ACŢIUNE AL Igiv • Proprietăţi imunomodulatorii complex mediate de porţiunea Fc a IgG şi regiunile variabile: • Modularea expresiei şi funcţiei receptorilor Fc • Activarea complementului şi producţiei de citokine • Producerea de anticorpi antiidiotipici • Activarea, diferenţierea, amplificarea funcţiei limfocitelor T şi B • Saturarea receptorilor Fc de pe macrofage • Supresia mediatorilor inflamatori: citokine, chemokine, metaloproteinaze

7. Efectele imunomodulatorii ale Ig asupra limfocitelor B şi T

8. APLICABILITATE CLINICĂ • Iniţial – terapie substitutivă în agama şi hipogamablobulinemie • Astăzi - afecţiuni autoimune, infecţioase şi idiopatice • Aprobare FDA pentru următoarele 6 afecţiuni • Imunodeficienţe primare • Purpură trombocitopenică imună • Boala Kawasaki • Transplant celule stem hematopoietice la pacienţi cu vârstă peste 20 ani • Leucemie limfocitară cronică cu celule B • Infecţie HIV1 la copii

9. APLICABILITATE CLINICĂ - efectebenefice • hematologice • Anemie aplastică • Anemie Diamond-Blackfan • Anemie hemolitică autoimună • Boala hemolitică neonatală • Boala von Wilebrand dobândită • Purpură trombocitopenică neonatală prin allo/autoimunizare • Purpură posttransfuzională • Purpură trombocitopenică trombotică/sindrom hemolitic - uremic • Infecţioase – la nou născuţi cu greutate mică la naştere, transplant de organ, infecţie HIV, arsuri, intervenţii chirurgicale • Neurologice • Epilepsie şi sdr Guillain Barre • Polineurpatie inflamatorie cronică demielinizantă • Miastenie gravis • Miastenie Lambert-Eaton • Neuropatie motorie multifocală • Scleroză multiplă • Obstetricale - avort spontan recurent • Pulmonare – astm bronşic • Reumatologice • Artrită reumatodă • LES • Vasculite sistemice • Dermato/polimiozită • Granulomatoza Wegener

10. APLICABILITATE CLINICĂ - efectebenefice • Afecţiuni diverse • Adrenoleucodistrofie • Scleroză laterală amiotrofică • Sdr Behcet • Cardiomiopatie acută • Fibroză chistică • DZ • Reacţie hemolitică posttransfuzională • Sdr neuron motor periferic • Mielom multiplu • Nefropatie membranoasă • Otită medie recurentă • Infecţie cu parvovirusuri • Sdr POEMS – polineuropatie, organomegalie, endocrinopatie, M-proteine, modificări cutanate • Radiculonevrita din boala Lyme • Sdr Reitter • Insuficienţa renală acută • Trombocitopenie nonimună • Uveită • Sdr şocului toxic streptococic • Sdr Vogt-Kozanagi-Harada

11. DOZE NU EXISTĂ SCHEME STANDARD • PTI – 400 mg/kg, 2 zile consecutiv SAU 0,8-1 g/kg, doză unică • Vasculite sistemice primare – 500 mg/kg, 3 zile consecutiv • LES – 400 mg/kg, 5 zile consecutiv • AJI – 400 mg/kg, 3 zile, apoi 400 mg/kg lunar, 12 luni SUNT NECESARE TRIALURI CONTROLATE

12. EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI CU Igiv • ≤ 5 % cazuri • RA obişnuite: cefalee, frisoane, mialgii, tahicardie, dureri lombare, greaţă, hTA • RA rare: • Şoc anafilactic la pacienţii cu deficit de IgA (1/500.1000) • Insuficienţa renală acută – rară, dar potenţial ireversibilă – la preparatele stabilizate cu sucroză, nu cu D-sorbitol • Tromboze, CID, boala serului, neutropenie tranzitorie • Transmitere infecţii (parvovirus B19, VHC) • Vasculite cutanate la pacinţi cu crioglobulinemie II • Precipitarea unui infarct miocardic acut • Meningită aseptică • Hiperproteinemie, hiperviscozitate, pseuhohiponatremie • Dermatită , alopecie • Teste hepatice • Teste renale • Leucograma şi formula leucocitară • Serologie pentru virusuri hepatitice • Imunograma (pentru excluderea deficitului IgA) • FR şi crioglobuline Investigaţii de efectuat înaintea iniţierii terapiei

13. CONCLUZII • Administrarea iv de imunoglobuline este indicată la copil in infecţiile severe cu sepsis, colagenoze sistemice, boli autoimune, dar cu precădere ca tratament substitutiv în IMUNODEFICIENŢELE PRIMARE UMORALE care nu asociază deficit de IgA