effecten van psychofarmaca tijdens zwangerschap en borstvoeding op de pasgeborene

1. effecten van psychofarmaca tijdens zwangerschap en borstvoeding op de pasgeborene Karel Allegaert, MD PhD UZ Leuven Clinical research supported by the Fund for Scientific Research, Flanders (Belgium) (FWO Vlaanderen) by a Fundamental Clinical Investigatorship (2009-2014)

2. Medicatie tijdens zwangerschap

3. Antidepressiva • Inhibitoren van re-uptake noradrenaline en serotonine • Groep 1: Tricyclische antidepressiva (TCA) vb. imipramine • Groep 2: recentere producten vb. venlafaxine • Monoamine oxidase (MAO)- inhibitorenvb. fenelzine • Selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRI)vb . fluoxetine • Selectieve noradrenaline reuptake inhibitoren (SNRI) vb. reboxetine • Stoffen die vrijzetting noradrenaline verhogen via α2 blok vb. mirtazapine • Sint-Janskruid Opm: Stemmingsstabilisator vb. lithium

4. Setting the scene… Majeure depressie • Vrouw / man ratio: 2 • Prevalentie algemene populatie: 6-16% • Prevalentie tijdens de zwangerschap: 10% Gebruik antidepressiva Overige antidepressiva SSRIs MAOI (DDD) Doorsnee dagdosis 300.000.000 250.000.000 200.000.000 150.000.000 100.000.000 50.000.000 0 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

5. Selectieve serotonine reuptakeinhibitoren (SSRIs)) Werkingsmechanisme Inhibitie van serotonine re-uptake uit de synaptische spleet, waardoor de serotonergeneurotransmissie versterkt wordt. E.W.Boyer, M.Shannon NEJM 2005;352; p1112-1120

6. To treat or not to treat ? Niet behandelde maternele depressie • Verhoogde kans op prematuriteit en laag geboortegewicht • Verhoogde kans op ontwikkelingsvertraging bij het kind op 18 maanden (OR 1.34;95% CI=1.01–1.78; P=.043) Onderbreken therapie tijdens de zwangerschap • Relaps 60-70% Literatuur: voordelen van behandeling hebben meestal overwicht op de mogelijke neveneffecten van in utero blootstelling aan antidepressiva. Lange termijn outcome ? ziekte, behandeling, omgeving/genetica K.A.Yonkers et al. General HospitalPsychiatry 2009;31:403-413

7. fetus Developmental (dis)continuum newborn weight x 2 5 m x 3 1 y caloric needs x 3-4 1 y infant toddler child adolescent adult

8. Lichaamsproporties Ref: Nelson’s textbook Pediatrics

9. Complexer, myelinisatie en synaptogenesis

11. In utero blootstelling SSRIs Fluoxetine • 11/14 studies: geen verhoogd risico • 3/14 studies: wel verhoogd risico (vooral cardiovasculaire malformaties) Citalopram • 5/7 studies: geen verhoogd risico • 2/7 studies: wel verhoogd risico (craniosynostose, omfalocoele,…) Paroxetine • 2 meta-analyses • Verhoogd risico op cardiovasculaire malformaties OR 1,72 (95% CI 1,22-2,42), OR 1,46 (95% CI 1,17-1,82) M.Ellfolk. ReproductiveToxicology 30(2010): 249-260

12. Neonatal withdrawal or serotonergsyndrome ?

14. SSRIs en ‘PPHN’ K.L;wilson et al. Am J Perinatol 2011;28:19-24

15. Secundaire preventie: rationale ? Behandeling • Rustige omgeving • Frequent kleine voedingen • Moeder-kind huidcontact • Supportieve zorgen Sondevoeding of IV vocht Sedatie Intubatie (incidentie 0,3%) Preventie? • Stopzetten antidepressiva 2 weken voor partus Datum partus niet steeds voorspelbaar Relapse depressie kan partus bemoeilijken Onvoldoende evidentie

18. Lange termijn outcome van in utero blootstelling aan antidepressiva Nulman, 1997 • Vergelijking TCA, fluoxetine (SSRI), controles • IQ, taal- en gedragsontwikkeling op 16-86 maanden: geen verschil Nulman, 2002 • Follow-up studie tot 71 maanden • IQ significant en negatief geassocieerd met duur van depressie • Taalontwikkeling negatief geassocieerd met aantal depressieve episodes na de geboorte

20. SSRIs en lactatie • Nagenoeg alle geneesmiddelen komen terecht in moedermelk • SSRIs • Via passieve diffusie en secretie • Meestal zeer kleine hoeveelheden (<1% maternele dosis) • Schatting van transfer naar het kind ?? • M/P ratio (conc geneesmiddel in moedermelk / conc geneesmiddel in materneel plasma)  liefst M/P < 1 • RID ‘relative infant dose’ (dagelijkse dosis via moedermelk in mg/kg/d, uitgedrukt als percentage van dagelijkse maternele dosis in mg/kg/d)  liefst RID < 10% • Directe plasma analyse kind

21. Dose (Dm) Infants’plasma Milk M/P Dose (Di) Time Drugs in lactation Mothers’ plasma Concentration • M/P = milk/plasma ratio • Di = Estimated infant dose • Concentrationm x M/P x Volumemilk • RID= relative infant dose = Dm (mg/kg/day ) / Di (mg/kg/day) *100%

22. SSRIs en lactatie

23. SSRIs en lactatie

24. SSRIs en lactatie Keuze behandeling moet gevolg zijn van gepersonaliseerde risico-voordeel analyse. Volledige informatie verstrekken aan patiënte Milde tot matige (postpartum) depressie: psychotherapie als eerste lijn Medicamenteuze therapie voor matige tot ernstige depressie of geen respons op psychotherapie Keuze geneesmiddel afhankelijk van kliniek en eventuele vroegere therapieën Bij eerste episode: sertraline of paroxetine Start met laagst effectieve dosis Monotherapie is te verkiezen Klinische toestand moeder en kind dienen opgevolgd te worden Geen routine bepalingen van serum waarden bij het kind, enkel indien klinisch noodzakelijk Clinical Obstetrics and Gynaecology 2009;52(3):483-497

25. Briggs: • Refers to AAP guidelines • Monitor for adverse events • Lactmed (toxnet.nlm.nih.gov ) • Drug found in plasma of infant • No proven drug-related effect • Monitor for excessive sedation and adequate weight gain • Possibly serum levels to rule out toxicity

26. Drugs and breastfeeding

27. Take home messages • AD tijdens de zwangerschap: SSRIs meest frequent gebruikt • Geen associatie antidepressiva en congenitale malformaties • Neonatale adaptatieproblemen in 30% van kinderen met in utero blootstelling • Behandeling van neonatale adaptatieproblemen is supportief • Lange termijn outcome is onvoldoende bestudeerd • Tijdens lactatie: voorkeur voor sertraline of paroxetine • Cave: niet behandelde maternele depressie