Stadi dell'anestesia generale

1. Stadi dell'anestesia generale • Stadio I (analgesia senza amnesia): il diametro pupillare, la secrezione ghiandolare e il tono muscolare sono normali; la respirazione è regolare; il paziente è cosciente. Sfruttabile per piccoli interventi • Stadio II (eccitazione): alterazioni della respirazione (tachipnea), midriasi, movimenti involontari ed incoordinati. Amnesia. E' una fase transitoria, dalla quale il paziente deve uscire rapidamente; migliorata dalla medicazione preanestetica. • Stadio III (anestesia chirurgica): a seconda della profondità, la capacità respiratoria è normale ed i muscoli addominali mantengono un tono normale; se è profonda la capacità respiratoria è compromessa per riduzione dell'attività dei muscoli intercostali, fino alla completa paralisi. La respirazione diventa allora sono diaframmatica. • Stadio IV (depressione centri bulbari): Completa abolizione dei movimenti respiratori

2. Guedel’s signs for ether anaesthesia (1920)

3. Guedel’s signs for ether anaesthesia included muscle tone, breathing pattern and eye movements. Stage 1 was marked by analgesia and consciousness. In Stage 2, the patient became unconscious, breathing was erratic but delirium could occur, leading to an excitement phase. In Stage 3, surgical anaesthesia occurred, with four planes or levels describing increasing depth until breathing became weak. Stage 4 was marked by respiratory paralysis and death. Other signs included pupil size. Newer anaesthetics and ‘balanced’ anaesthesia have rendered some of these signs less reliable. (Based on reference 46.) Antognini & Cartens, Br J Anaesthesia, 2002, 89, 156-166

4. Un anestetico ideale • Stabile, non infiammabile e non esplosivo quando miscelato con l’aria, ossigeno o il protossido d’azoto; • Potente, usabile a bassa concentrazione; • Rapida e gradevole insorgenza dell'anestesia e pronta reversibilità degli effetti; • Facile somministrazione ed agevole controllo in rapporto alla profondità dell'anestesia; • Nessuna o scarse interferenze con le funzioni fisiologiche; • Alto indice terapeutico; • Assenza di effetti tossici e non irritante per le vie respiratorie.

5. Anestetici inalatori: • gassosi (protossido di azoto); • volatili (alotano, enflurano, isoflurano)

7. Meccanismo d'azione: • La potenza anestetica si correla alla loro lipofilia e per questo più che ad un sito specifico dei differenti recettori, sembrano interagire con zone aspecifiche, forse di contatto, fra proteine di membrana e fosfolipidi • Sembrano modificare proteine recettoriali di neurotrasmettitori eccitatori e inibitori (GABAA ?), modificandone la risposta agli agonisti (potenziamento e inibizione).

8. Effetti collaterali • Inotropismo negativo e sensibilizzazione agli effetti delle catecolamine (soprattutto alotano); • Depressione centro respiratorio; • Riduzione del flusso ematico epatico e renale; • Rilassamento muscolatura scheletrica; • Stimolazione della CTZ

9. Anestetici endovenosi: • GABAA-ergici (midazolam, lorazepam, tiopentale, propofol) • Altri recettori del SNC: glutammatergici (ketamina); oppioidi (fentanil, remifentanil); dopaminergici (droperidolo).

10. Meccanismo d’azione delle BZPe di altri farmaci agonisti del GABAAR • L’iperpolarizzazione della membrana postsinaptica diminuisce l’eccitabilità cellulare determinando una ridotta liberazione di neurotrasmettitori (= ↓ degliinput sensoriali, dell’attivazione circuiti neuronali, etc.): • Sedazione; • Riduzione dell’ansia; • Induzione del sonno; • Attività anticonvulsivante.

11. Midazolam • Usato comunemente nella premedicazione anestetica; nell’induzione dell’anestesia e nelle Unità di terapia Intensiva • Può essere anche somministrato i.m. • Emivita = 2 h • La dose …………….

12. Midazolam: effetti collaterali Avramov et al., Anesthesiology 85:1283-1289 , 1996

13. Tiopentale (pentothal) • GABA R O N R S N R H O Barbiturici

14. Tiopentale • Nell’induzione dell’anestesia: 3-5mg/kg che può essere ridotta fino al 50% se si usa benzodiazepine, oppioidi o alpha2-agonisti nella medicazione preanestetica.

16. Tiopentale • Effetti collaterali: riduzione metabolismo cerebrale con diminuzione del consumo di O2, diminuzione della p.a. per venodila-tazione e tachicardia riflessa, depressione del centro respiratorio fino a apnea.

17. Propofol • Somministrazione e.v. (1% in emulsione) • La preparazione è molto soggetta a contaminazione batterica • Effetti collaterali: riduzione metabolismo cerebrale con diminuzione del consumo di O2, diminuzione della p.a. per venodila-tazione e tachicardia riflessa, depressione del centro respiratorio fino a apnea.

18. Effetti collaterali • Inotropismo negativo (escluso ketamina); • Tachicardia (ketamina); • Depressione centro respiratorio (molto accentuata con fentanil e remifentanil)

19. Anestetici locali • Bloccano o riducono la generazione e la propagazione del potenziale d'azione lungo la membrana eccitabile neuronale. Ciò si ottiene per stabilizzazione del canale del sodio in una conformazione chiusa; il blocco selettivo dei canali del sodio è voltaggio-dipendente ed è tanto più efficace quanto più elevata è la frequenza di stimolazione della fibra nervosa (blocco uso-dipendente).

21. Struttura del canale del sodio • Come in tutti i canali voltaggio-dipendenti, si può identificare una struttura voltaggio-sensibile e una struttura operante la inattivazione del canale

22. Anestetici locali • Il blocco si ottiene sia sulle fibre sensitive che su quelle motorie, ma le fibre amieliniche (sensitive dolorifiche) sono le più sensibili (seguono quelle del freddo, caldo, tattili, pressorie ed infine motorie).

24. Anestetici locali • Il blocco della generazione e della conduzione del potenziale d’azione si ottiene per stabilizzazione del canale del sodio in una conformazione chiusa; il blocco selettivo dei canali del sodio è voltaggio-dipendente ed è tanto più efficace quanto più elevata è la frequenza di stimolazione della fibra nervosa (blocco uso-dipendente).

26. Local anaesthetics reduce firing frequency in small dorsal root ganglia neurones • . (A) Trains of tetrodotoxin (TTX)-resistant action potentials elicited by a 750 ms 400 pA current stimulus are reduced in firing frequency by increasing concentrations of lidocaine. (B) Similar effects as in (A) seen with bupivacaine in another neurone. Extracellular solution in bath containing TTX 200 nM; high KI in pipette; 22–23°C. Scholz, Br J Anaesthesia, 2002, 89, 52-61

28. Anestetici locali • Esteri: Cocaina, procaina, benzocaina; • Amidici: Lidocaina, bupivacaina

29. Anestetici locali • Gli esteri sono metabolizzati da esterasi plasmatiche (psuedocolinoesterasi), • le amidi a livello epatico. • Il metabolismo (e quindi la scomparsa dell’effetto anestetico) e la tossicità sono influenzate dalla rapidità con la quale l’anestetico raggiunge il circolo sistemico.

30. Anestetici locali • In associazione con -agonisti (adrenalina, fenilefrina)

31. Effetti collaterali: • Centrali: brividi, tremori, fino a convulsioni e spasmi della glottide; • Periferici: (cuore) effetto inotropo negativo, riduzione della velocità di conduzione con blocco atrio-ventricolare; • Periferici: (circolazione) ipotensione e collasso cardiocircolatorio.

32. Medicazione preanestetica Obiettivi: • Sedazione e amnesia (benzodiazepine, morfina, scopolamina); • Inibizione degli effetti mediati dal vago (aumento delle secrezioni –salivari, bronchiali, gastriche; bradicardia, aumento dei movimenti peristaltici; atropina e scopolamina)

33. Altri farmaci usati durante l'anestesia: • Miorilassanti:Curari naturali e di sintesi (competitivi) • Effetto: blocco della trasmissione colinergica a livello della placca neuromuscolare (recettori nicotinici) con conseguenza paralisi flaccida.

34. Organizzazione placca motrice ACh Vescicole ACh ( 5000 molecole) AChE (104s) AChN2R AChN2Recettore-canale per il sodio. Il legame (0.5ms) apre il canale e determina una depolarizzazione della membrana muscolare postsinaptica con conseguenza aumento Ca2+ nel citosol e contrazione

37. Curari naturali: • Antagonisti competitivi del recettori nicotinico (N2) della placca neuromuscolare: d-tubocurarina, pancuronio, atracurium, mivacurium. (L'azione paralizzante inizia dai muscoli oculari e delle mani, gli ultimi sono i muscoli intercostali e diaframmatici).

38. + (CH3)3N_CH2CH2OCOCH3

39. Curari • Onset: 5 min (2 min - mivacurium); durata da 15 min (mivacurium) fino a 60 min (pancuronio) • Un azoto quaternario rende le molecole polari (non passano la barriera ematoencefalica) • Mivacurium: metabolizzato dalle esterasi plasmatiche

40. Proprietà farmacocinetiche di curari competitivi * 90% riduzione twitch muscolare

41. Curari: indicazioni terapeutiche • Miorilassamento negli interventi chirurgici; • Per facilitare la ventilazione meccanica (medicina intensiva: tetano, crisi epilettiche gravi, crisi asmatiche, ecc.)

42. Effetti collaterali: • Blocco dei recettori nicotinici (N1) a livello gangliare (d-tubocurarina) e dei recettori muscarinici cardiaci (pancuronio); • Possono provocare release di istamina (broncospasmo, ipotensione, aumento secrezioni salivari e bronchiali); • In associazione con gli anestetici, possono scatenare una crisi di ipertermia maligna • Antidoti: essendo antagonisti "competitivi" l'aumento dell'agonista ne riduce l'azione (anticolinoesterasici reversibili neostigmina in associazione con atropina)

43. Curari depolarizzanti • Succinilcolina (suxametonio) = agonista nicotinico che depolarizza persistentemente la fibra muscolare e quindi la desensibilizza alla successiva attivazione da parte dell'ACh. • L’”onset” della succinilcolina è rapido (1 min), la durata ultrabreve (5-10 min). • La succinilcolina è degradata da pseudocolino-esterasi quali la butirrocolinaesterasi (enzimi plasmatici) Soggetti carenti geneticamente dell'enzima = apnea da sovradosaggio e tachicardia • L'azione è sinergizzata da anticolinoesterasici. • In anestesia, in associazione con alotano alcuni casi di ipertermia maligna (malattia genetica con modificazione del recettore della ryanodina)

44. + (CH3)3N_CH2CH2OCOCH3

45. Berchtold et al., Physiol. Rev. 80: 1215-1265, 2000

46. Mechanisms for the development of malignant hyperthermia (MH). • Part of a muscle fiber (longitudinal section) is shown, with sarcolemma, sarcoplasmic reticulum (SR), and mitochondria as shown in Figure 4. In addition, a transverse tubule (TT) system with the L-type Ca2+ channel consisting of 4 subunits ( 1, 2/ , , ) and the ryanodine receptor (RyR) are shown. Mutations in the RyR (1) or the 1-subunit of the Ca2+ channel (2) are responsible for the susceptibility for MH (MHS1, MHS5). The application of certain anesthetics during general anesthesia can lead to excessive Ca2+ release from the SR. If the Ca2+ control mechanisms cannot compensate for the release, the excess of cytoplasmic Ca2+ causes sustained muscle contraction and rigidity, increased energy production and consumption, as well as ADP, CO2, and heat production. Finally, the activation of degradative enzymes leads to membrane damage and cell death. Brody's disease (3) is caused by mutations in SERCA1, which can lead to a complete loss of SERCA1 function. The disease is characterized by slowing muscle relaxation. Berchtold et al., Physiol. Rev. 80: 1215-1265, 2000

47. Ipertermia Maligna • Modificazione su base genetica del recettore RYR1 (muscolo scheletrico) o del canale al calcio voltaggio dipendente di tipo L. Si conoscono almeno 20 mutazioni (anche puntiformi) del gene che codifica il recettore RYR1 responsabili della malattia. • La maggior parte dei pazienti affetti non manifesta segni clinici dell’alterazione genetica in assenza della somministrazione di anestetici • La diagnosi dopo biopsia del muscolo scheletrico (funzionale) può diagnosticare l’alterazione genetica. • L’incidenza di ipertermia maligna fulminante è stimata tra 1 / 14.000 nella popolazione pediatrica e 1 / 50.000 in quella adulta.

48. Ipertermia Maligna • E’ un evento potenzialmente fatale (70% dei casi non trattati), dovuto alla somministrazione di alcuni anestetici (soprattutto alotano ed altri anestetici volatili alogenati) in associazione con bloccanti neuromuscolari. • Si manifesta nel corso dell’anestesia con contrattura muscolare, rigidità e produzione di calore da parte dei muscoli scheletrici che determina ipertermia severa, aumento del metabolismo muscolare, acidosi metabolica e tachicardia. Il primo sintomo è un aumento della CO2 alla fine dell’espirazione ed in alcuni casi rigidità del massetere. • Sintomi postumi comprendono iperkaliemia, ipocalcemia, rabdomiolisi con aumento della creatinin kinasi serica e mioglobinuria, coagulazione intravascolare disseminata, convulsioni, edema cerebrale ed edema polmonare acuto.

49. Ipertermia Maligna • Il trattamento farmacologico comprende iperventilazione con O2 e somministrazione di dantrolene. • Può essere necessario disperdere il calore raffreddando il paziente, l’uso di antiaritmici (procainamide) ed il controllo dell’acidosi metabolica.

50. Dantrolene • La molecola inibisce il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico, legandosi selettivamente al recettore RYR1. • Dosi: da 1 mg/kg fino a 10 mg/kg per via endovenosa nelle emergenze anestesiologiche. • Con l’introduzione del dantrolene nel trattamento della MH, la mortalità nei soggetti predisposti è diminuita dal 70 al 5% dei soggetti.