TOPIRAMATO PARA O TRATAMENTO DAS CONVULSÕES NEONATAIS

1. TOPIRAMATO PARA O TRATAMENTO DAS CONVULSÕES NEONATAIS Pediatr Neurol 2011;44: 439-442. Apresentação Roberta R. Almeida; Débora Cristiny (R3-Neonatologia) Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF www.paulomargoto.com.br Brasília, 16 de agosto de 2011

2. INTRODUÇÃO • As convulsões neonatais ocorrem em cerca 1-3,5 casos para cada 1000 nascidos vivos • É o sinal mais comum que irá caracterizar a lesão cerebral • Tem ocorrido avanço no tratamento das convulsões neonatais,pois são nocivas ao desenvolvimento cerebral

3. INTRODUÇÃO • Todavia o tratamento para crises convulsivas no período neonatal durante décadas não foi mudado • Na América do Norte e no exterior,a primeira linha de tratamento seria o fenobarbital e fenitoína

4. INTRODUÇÃO • Boas evidências no entanto demonstraram que o fenobarbital e a fenitoína(mais usado como 2º agente) são efetivos em menos de 50% dos neonatos com convulsão • Ademais, evidências em modelos animais mostraram efeitos neurotóxicos e também alguns efeitos em neonatos com convulsões são desconhecidos

5. INTRODUÇÃO • O topiramato é aprovado pelos EUA pela FDA em crianças acima de 2 anos • Em modelos de animais,o topiramato parece ser efetivo como anticonvulsivante e apresenta propriedades neuroprotetoras • Em modelos de animais não foram observados efeitos nocivos após o seu uso no desenvolvimento cerebral

6. INTRODUÇÃO • A despeito dos resultados observados sugerem o topiramato como um agente para crises convulsivas,todavia ainda não relatados • Foram examinados 6 neonatos que utilizaram topiramato para crises convulsivas

7. MÉTODOS E ESTUDO • Estudo de coorte retrospectivo • Uso do topiramato em neonatos com crises convulsivas • Montreal Children’s Hospital • Depois de 1º de janeiro de 2009

8. MÉTODOS E ESTUDO • Montreal Children’s Hospital,hospital terciário,que atende RN de Montreal e da província de Quebec • Foram identificados neonatos que foram tratados com topiramato devido a crises convulsivas sintomáticas refratárias as medicações iniciais

9. MÉTODOS E ESTUDO • Estes neonatos foram acompanhados pelo Neonatal Neurology Clinic of Montreal Children’s Hospital • Sobre a terapêutica anticonvulsivante era incluído o medicamento utilizado,as doses,dosagem de fenobarbital,tempo e duração do EEG e algumas imagens solicitadas pelo neonatologista ou neurologista

10. MÉTODOS E ESTUDO • O nível de topiramato não foi clinicamente avaliado • Os gráficos foram revisados de acordo com as características de interesse,incluindo história perinatal,evolução clínica,etiologia da crise convulsiva,neurofisiologia,imagens,seguimento e data

11. MÉTODOS E ESTUDO • Clinicamente,as crises convulsivas foram diagnosticadas e registradas quando foram tratadas como convulsão • Semiologicamente,foram classificadas de acordo com Mizrahi e Kellaway • No EEG,as crises convulsivas foram diagnosticadas de acordo com os indicadores neurofisiológicos

12. MÉTODOS E ESTUDOS • As crises convulsivas que foram consideradas controladas foram aquelas que não retornaram e com o EEG normal • Foram feitas revisões dos efeitos colaterais do topiramato (anorexia,perda de peso,vômitos,diarréia,acidose,glaucoma e cálculo renal)

13. MÉTODOS E ESTUDO • As crianças eram avaliadas no Neonatal Neurology Follow-Up por um neurologista da família em uso do topiramato em criança (M.I.S ou C.P) • A coleta de sangue de rotina não fez parte da evolução do follow-up • O diretor do Montreal Children’s Hospital aprovou o protocolo

14. RESULTADOS • Foram identificados 6 neonatos que foram tratados com topiramato devido a crises convulsivas refratárias ao fenobarbital (30-60mg/kg com nível sérico 34-42µg/ml) • Estes neonatos foram acompanhados pelo Neonatal Neurology Clinic of Montreal Children’s Hospital

15. RESULTADOS • Em todos os casos o topiramato foi administrado por via nasogástrica • A dose utilizada foi de 10 mg/kg em 5 casos e 3 mg/kg em 1 caso • Nenhuma crise convulsiva foi observada em 3 casos com acompanhamento pelo EEG • A redução de crises convulsivas foi observada em 1 caso

16. RESULTADOS • Nenhum efeito colateral do topiramato foi observado durante a administração e no acompanhamento • Todavia 3 casos ficaram abaixo do percentil 5 para o peso,que foi atribuído a deficiência no controle oromotor

19. Discussão O estudo incluiu 6 crianças com crise convulsiva refratária às doses habituais de fenobarbital e fenitoína que usaram topiramato 5 crianças: 10mg/Kg dose de ataque via entérica 1 criança: 3mg/Kg dose manutenção

20. Discussão Houve uma aparente redução ou ausência de novas crises em 4 das 5 crianças que receberam dose de ataque, A criança que recebeu apenas dose de manutenção continuou a apresentar crises convulsivas Nenhuma apresentou efeitos colaterais que resultasse em suspensão do topiramato

21. Discussão Resultado de estudos em animais sugere que o topiramato é eficaz como um anticonvulsivante e como neuroprotetor Não aumenta a apoptose

22. Discussão Estudos em humanos sugerem que o topiramato pode ser seguro e eficaz para crianças com mais de 1 mês Foi usado em mal epiléptico refratário, como monoterapia em espasmos infantis e epilepsia refratária

23. Discussão Limitações do estudo: -pequeno número de pacientes avaliados retrospectivamente -falta de capacidade para realizar registro contínuo de EEG -Alta taxa de dissociação eletro-clínica em RN -diagnóstico é clínico e com EEG esporádico

24. Discussão Limitações do estudo: - não foi avaliado o nível sérico do topiramato * A principal causa de convulsão neonatal é a síndrome hipóxico-isquêmica, com lesão do trato gastrointestinal, com provável diminuição da absorção da droga

25. Discussão Vídeo-eletroencefalograma é o padrão ouro de diagnóstico Avaliar alterações imediatas no EEG após uso de topiramato

26. Conclusão É necessária a realização de um estudo clínico para testar novos tratamentos para convulsão em recém nascidos Topiramato é um candidato excelente para estudos em recém nascidos devido ao efeito neuroprotetor em animais que sofreram danos hipóxico-isquêmicos

27. Conclusão Estudos em humanos mostraram que a biodisponibilidade do topiramato é equivalente em formulação oral e venosa Estudos prospectivos avaliando a segurança e eficácia do topiramto para tratamento da convulsão e como neuroprotetor serão importante para determinar seu uso na prática clínica

28. ABSTRACT

29. Referências

31. Consultem também TOPIRAMATO Lee e cl (Neurosci Lett 2000 10; 281:183-6) estudaram o papel do topiramato na redução da lesão neuronal após isquemia global transitória em ratos, uma vez que o topiramato bloqueia os canais de sódio e os receptores não-NMDA e aumenta a transmissão inibitória mediada pelo ácido gama amino-butírico. Após a oclusão por 3 minutos das artérias carótidas, os animais foram tratados com topiramato (100 a 200mg/Kg) imediatamente após a isquemia; após 7 dias foi avaliada a lesão na região CA1 hipocampal (interessante que o topiramato na dose de 50mg/Kg falhou na redução da lesão hipocampal).No entanto, na dose de 10 ou 200mg/Kg, o topiramato reduziu significantemente a lesão neuronal hipocampal dose-dependentes (p<0,001 e p<0,0005, respectivamente). Com estes resultados, os autores sugerem que o topiramato pode ter um efeito neuroprotetor contra a lesão neuronal seguindo após a isquemia nos ratos.

32. Há muito se sabe que o fenobarbital, ainda a DAE mais utilizada no período neonatal, tem efeitos a longo prazo no crescimento cerebral. Novos estudos têm evidenciado aumento da degeneração apoptótica no cérebro do rato em desenvolvimento após a exposição ao fenobarbital, difenilhidantoína e aos benzodiazepínicos. O ácido valpróico é tóxico ao cérebro em desenvolvimento, como evidenciado pela Síndrome Fetal do Valproato, que se acompanha de riscos de distúrbios no aprendizado e desenvolvimento. • Novos agentes como o topiramato e levetiracetam parecem mais promissores com respeito a estas alterações, não havendo evidência experimental de neurotoxicidade nos cérebros em desenvolvimento, em concentrações anticonvulsivantes. O topiramato tem a vantagem adicional de poder prolongar a janela de tempo na qual a terapia com hipotermia é efetiva.

33. ARTIGO INTEGRAL Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia. Cilio MR, Ferriero DM. Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):293-8. Epub 2010 Mar 7. Review. • Topiramate (TPM) is an effective, clinically available, anticonvulsant that has shown some synergy with hypothermia if used immediately after hypoxia–ischemia (HI) in animal models.15 The anticonvulsant effects of TPM appear to be mediated though multiple mechanisms. TPM inhibits several carbonic anhydrase isozymes and modulates AMPA/kainate and gamma-aminobutyric acid (GABA)A-activated ion channels as well as voltage-activated Na+ and Ca2+ channels.16–18 TPM may also activate K+ conductance and inhibit depolarizing GABAA-mediated responses.19 TPM has demonstrated neuroprotective properties in neuronal cultures exposed to oxygen-glucose deprivation,20 or excitotoxic glutamate or kainate concentrations.21 These effects may make it a useful potential neuroprotectant acting by reducing excitatory amino acid release and calcium overload in the ischemic cells and by increasing the seizure threshold.

34. OBRIGADA! Dra. Joseleide (em pé), Dra. Adriana, Dra. Débora, Dra. Roberta, Dr. André e Dr. Samiro Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul!