TH en la Menopausia Prematura

1. TH en la Menopausia Prematura Rafael Sánchez Borrego Director Médico DIATROS, Clínica de Atención a la Mujer Barcelona y Radharani Jiménez Investigación y Desarrollo DIATROS, Clínica de Atención a la Mujer Barcelona

2. Menopausia Prematura “Menopausia que ocurre en mujeres de 40 o menos años de edad”. • Afecta al 1% de las mujeres LuborskyJL, Meyer P, Sowers MF, Gold EB, Santoro N. Premature menopause in a multiethnic population study of the menopause transition. Hum Reprod. 2003;8(1):199–206.

3. Fallo Ovárico PrematuroInsuficiencia ovárica primaria • Amenorrea Hipergonadotrófica <40 años de edad • Asociada con muchas otras condiciones de salud (autoinmune, tóxico, genética) • Puede no ser permanente(sobre-ejercicio, trastornos de la alimentación, altos niveles de estrés) • No es igual que la Menopausia Prematura Albright F, Smith PH, Fraser R. A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature. American Journal of the Medical Sciences 1942; 204:625-648. Nelson LM. FMR1 Premutation and Premature Ovarian Failure: Worldwide Community Guideline Development 2006. Available at: http://www.fmr1pof.com. New Orleans, LA.

4. Menopausia Prematura o inducida: factores que lo complican • Pérdida rápida de la fertilidad • Más severidad de los síntomas • Mayor riesgo de osteoporosis y de ECV • Posiblemente complicado por secuelas de enfermedad subyacente • Poca investigación con respecto al beneficio/riesgo del tratamiento

5. Número de folículos ováricos con la edad Mujeres en el Block's study 100000 B Mujeres en el presente estudio con ciclos regulares B 10000 B B J 1000 Mujeres posmenopáusicas F F B Folículos primordiales/ovario F 100 Mujeres perimenopáusicas F F 10 F F 1 0 0 10 20 30 40 50 60 Baker TG. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proceedings of the Royal Society of London 1963; 158:417-433. Richardson et al.JCEM 1987 Edad (años)

6. Eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovárica Hipotálamo Feedback hormonas GnRH Hipófisis Esteroides Gonadotrofinas: - LH, FSH Inhibina Ovario

7. Niveles de Hormonas Reproductivas y categorías de ciclo menstrual b 60 90 a b 40 60 Inhibina B (ng/l) FSH (IU/l) b b a 20 b 30 a 0 0 a 360 240 a a a 240 160 Estradiol (pmol/l) RIA (IU/l) b b b 120 80 b 0 0 1 2 3 4 a Categoría a 10 1 = Pre meno = STRAW -3 2 = Peri inicial = STRAW -2 3 = Peri tardía = STRAW -1 4 = Post inicial = STRAW +1 Inhibina A (ng/l) b 5 b 0 1 2 3 4 Categoría Burger et al. 1998

8. Otros factores endocrinos • Pérdida de respuesta de la LH a un cambio de estradiol en la perimenopausia1,2 • El estrógeno circulante predominante en la vida reproductiva es el estradiol, secretado por el ovario; en la postmenopausia es la estrona, producida por la aromatización periférica de andrógenos3 • La hormona Anti-Mülleriana (también llamada substancia inhibidora Mülleriana), un miembro de la superfamilia de TGF y un producto de los folículos preantrales y antrales pequeños, está bajo investigación como marcador para el tamaño del pool de folículos ováricos4 y un predictor prometedor para la ocurrencia de la transición5 1 Van Look 1977; 2 Weiss 2004; 3 Maroulis 1976; 4 Visser 2006; 5 van Rooij 2004

9. Causas de Testosterona baja en Mujeres • Envejecimiento normal • Condiciones que alteran la producción de testosterona • Ooforectomía • Fallo ovárico • Insuficiencia adrenal • Hipopituitarismo • Enfermedades crónicas • Farmacoterapias • Corticosteroides • Estrogenoterapia Bachmann G, et al.Fertil Steril. 2002;77:660-665.

10. Consecuencias de la Ooforectomía Basal 400 • Disminución niveles estrógenos • Asociado con sequedad vaginal y dolor • Disminución niveles testosterona • Asociado con disminución del deseo sexual Trasooforectomía 300 Testosterona (pg/mL) 200 100 0 Pre-menopausia Post-menopausia Judd HL, et al.Am J Obstet Gynecol. 1974;118:793-798.

11. Parche Transdérmico Testosterona APHRODITE (TTP-no estrogen)Actividad Sexual Satisfactoria a 24 sem p<0.001 2.1 2.5 2 p=0.11 1.2 1.5 Actividad Sexual Satisfactoria/Mes Cambio Medio desdeBasal (SE) 0.7 1 0.5 0 Placebo n=265 150mg/día n=252 300mg/día n=254 p-values based upon Koch´s nonparametric ANCOVA adjusted for menopausal type Davis SR, et al.N Engl J Med. 2008 Nov 6; 359:2005-2017

12. Parche Transdérmico Testosterona APHRODITE (TTP-no estrogen) Score dominio Deseo (PFSF) a 24 sem p<0.001 16 14 p=0.04 a 12 10 Cambio Medio desde la Basal (SE) 150mg/día 300mg/día Placebo p-values vs. placebo and based on ANOVA adjusted for menopausal type. p-value corresponds to the test of the null hypothesis of no treatment difference adjusted for menopausal status. Davis SR, et al.N Engl J Med. 2008 Nov 6; 359:2005-2017

13. Menopausia Prematura • Incrementa la incidencia de enfermedad cardiovascular • Menopausia prematura y función endotelialKalantaridou SN, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3907. Ostberg JE, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:557. • Asociado con significativa mayor incidencia de fracturas osteoporóticas van der Voort DJ, et al.Osteoporosis Int. 2003 Atsma F, et al. Menopause. 2006; 13:265. Rivera CM, et al. Menopause. 2009; 16:15-23.

14. La terapia hormonal debe ser parte de una estrategia global que incluya recomendaciones de estilo de vida (con respecto a la dieta, ejercicio, fumar y alcohol) para mantener la salud de las mujeres posmenopáusicas Part I. Governing principles IMS UPDATED RECOMMENDATIONS ON POSTMENOPAUSAL HORMONE THERAPY Climacteric 2007;10:181–94

15. Menopausia PrematuraTHS • Se necesita la THS por lo menos hasta los 51 años de edad • Habitualmente muy buen cumplimiento • Los resultados de los estudios WHI y HERS no son aplicables a este grupo de edad • Pero, ¿cuál es la THS más apropiada?

16. Anticoncepción homonal Beneficios no-contraceptivos • Suprime los síntomas vasomotores • Restaura las reglas predecibles • Disminuye la dismenorrea • Mejora la DMO • Previene malignidad endometrial y ovárica

17. COCs: cuándo interrumpir • La valoración de la FSH no es fiable en las mujeres perimenopáusicas o que utilicen COCs • Si necesita anticoncepción, es razonable continuar hasta los 50s • Por otra parte, considere interrumpir a los 50s • Los COCs de baja-dosis tienen más hormonas que la THS

18. ¿Quién no se beneficiaría de las baja dosis de TH? • Pacientes con: • Menopausia quirúrgica reciente, teniendo todavía reglas antes de la intervención • Fallo ovárico prematuro • Trastornos autoinmunes • Quimioterapia • Problemas genéticos • Causas desconocidas de síntomas

19. Iniciar e Interrumpir la Terapia HormonalMenopausia Prematura No se debe conceder las mismas preocupaciones a la menopausia tempranaa que a los cambios hormonales apropiados para la edad La limitación a 5 años (o cualquier tiempo prefijado) es artificial Los beneficios sobrepasan de largo a los riesgos a Antes de los 40 años de edad. Climacteric 2007;10:181–94

20. La calidad de vida y sexualidad son factores importantes para ser considerados en el manejo del envejecimiento individual La administración de TH individualizada (incluyendo preparados de andrógenos cuando apropiado) mejora la sexualidad y la calidad de vida global IMS UPDATED RECOMMENDATIONS ON POSTMENOPAUSAL HORMONE THERAPY Part II. Beneficios de la Terapia Hormonal: General Climacteric 2007;10:181–94