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Pharmaco-Épidémiologie : Exemple de la Tolérance des Fluoroquinolones en Pédiatrie

Faculté de Médecine Paris 5, Master de Pharmacologie. Pharmaco-Épidémiologie : Exemple de la Tolérance des Fluoroquinolones en Pédiatrie. Dr Martin Chalumeau Laboratoire d’Epidémiologie Clinique, Service de Pédiatrie Générale, Pr D Gendrel

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Pharmaco-Épidémiologie : Exemple de la Tolérance des Fluoroquinolones en Pédiatrie

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  1. Faculté de Médecine Paris 5, Master de Pharmacologie Pharmaco-Épidémiologie :Exemple de la Tolérance des Fluoroquinolones en Pédiatrie Dr Martin Chalumeau Laboratoire d’Epidémiologie Clinique, Service de Pédiatrie Générale, Pr D Gendrel Hôpital Saint Vincent de Paul, AP-HP, Université Paris 5 et Unité INSERM U149, Pr G Bréart martin.chalumeau@wanadoo.fr

  2. 30 à 90% hors AMM Pharmaco-Épidémiologie :  un Rôle Majeur en Pédiatrie ? • Efficacité, tolérance, rapport bénéfice-risque : • en usage quotidien • après l’AMM Bégaud, Thérapie, 2000 • AMM pédiatrique : rare

  3. acide nalidixique (Negram) norfloxacine (Noroxine) ciprofloxacine (Ciflox) F = piperazine cyclopropyl Naissance des Fluoroquinolones (FQ) • large spectre, diffusion tissulaire et intra-cellulaire, per os • usage potentiel très large, succès commercial / adulte • pas de demande d’AMM pédiatrique …

  4. Toxicologie pré-clinique :toxicité articulaire de classe sur les jeunes animaux  contre-indication d’usage chez l’enfant (FDA, EMEA)

  5. L’enfant malade, le pédiatre et l’AMM • Zoé, 5 ans • Mucoviscidose sévère • Surinfection respiratoire • Pyocyanique multi-R  usage ‘‘compassionnel’’ des FQ en pédiatrie

  6. Nécessité d’un système ... • Pharmacovigilance : Praticiens  CRPV  CTPV  CNPV  AFSSAPS • Publications : Praticiens ... ... d’alerte ou de vigilance

  7. Qualités d’un système de vigilance • Simplicité / Acceptabilité • Sensibilité >> Spécificité • Représentativité (Ex : Adult. / Enf.) • Rapidité • Rentabilité • 5% EI grave déclarés • Bégaud, JAMA, 2002

  8. L’alerte clinique •  10 cas, pefloxacine > ciprofloxacine • adolescent(e)s, J1-J30, grosses articulations • arthralgies le plus souvent réversibles

  9. Analyse de l’alerte clinique : imputabilité • Certitude du l’évènement (ici difficile) • Certitude de l’exposition • Relation entre exposition et évènement • sémiologie, chronologie • autres médicaments, co-morbidités ... ici = inquiétude sérieuse

  10. Interprétation de l’alerte clinique • 5% des effets indésirables graves déclarés (Bégaud, JAMA, 2002) • Biais de publication important • Incidence exacte des effets indésirables sous FQ / enfant ? • Pas d’essai thérapeutique (peu probable / usage compassionnel) • Intérêt des études épidémiologiques • Le plus simple ... cohorte d’enfants exposés aux FQ

  11. Qu’est-ce qu’une cohorte ? • Groupe de sujets • Exposition commune : • facteurs de risque (diététique, génétique ...) • affection • exposition au sens usuel (pollution, médicament ...) • Chez qui on suit l’évolution pendant un temps (+/- long) • Survenue d’un ou plusieurs évènement(s) d’intérêt

  12. Différence cohorte / registre • Système de recueil continu • Exhautif • Données nominatives • Évènement de santé (cas de telle ou telle affection) • Population géographiquement définie Comité National des Registres, 1998

  13. Études de cohorte • Rétrospectif, RU, 1990 • 202 enfants, 1-17 ans • Mucoviscidose, infections respiratoires, Ciprofloxacine • 17 – 103 jours • 27% EIP • 2% EIP articulaires : arthralgies résolutives • 10 autres cohortes avec des résultats identiques

  14. Interprétation des études de cohorte incidence des arthralgies hors FQ ? FQ arthralgies mucoviscidose

  15. Incidence des arthralgies hors FQ • 7-8% des enfants atteints de mucoviscidose présente une arthropathie • vs 2% sous FQ ! Bégaud, Le temps en Pharmaco-Épidémiologie, 2002 7-8% / vie entière vs 2% / 2-12 semaines  Études avec groupe témoin suivi sur la même durée

  16. Études avec groupe témoin • Études ad hoc ou études sur base de données • Recueil prospectif et continu de données médicales • Consultations, diagnostics, traitements, hospitalisations … • Sources : • GPRD (general practionners research data-base) • HMO (health maintenance organisations, CNAM) • Toutes analyses (cas-témoins, cohorte), rapidité, forte puissance, retour au dossier médical possible (rétrospectif), en population • Validation préalable de la base : GPRD

  17. Études avec groupe témoin (1) :étude sur base de données • 7897 enfants, HMO, exposés-non exposés • ciprofloxacine, ofloxacine, levofloxacine / indications non décrites • J0-J60, codes d’hospitalisation (PMSI), retour au dossier médical (aveugle) • 2.1% EI articulaires, après retour au dossier (60%) : 0.8% • vs 20283 enfants recevant azithromycine : NS

  18. Études avec groupe témoin (2) :étude ‘‘ad hoc’’ • 1998-2000, 73 unités de pédiatrie en France • Patients consécutifs, < 18 ans, recevant une FQ systémique • Recueil prospectif de données : • terrain, indication, traitement par FQ, co-traitements • événements indésirables potentiels (EIP) : J+15

  19. Groupe Témoin • témoin : • patient immédiatement consécutif à un patient inclus dans le groupe exposé aux FQ • recevant antibiotique (ATB) systémique ( FQ) • quelque soit durée, indication, co-traitements • appariés sur âge et mucoviscidose :  neutralisation de leur rôle de facteur de confusion potentiel

  20. Groupe FQ • 276 patients, 23% < 2 ans • affection sévère : 84% (muco. 33%, affection maligne 27%) • FQ : • ciprofloxacine (84%) • ofloxacine (9%) • pefloxacine (4%) • indications : inf. resp., inf. urinaires, neutropénies fébriles

  21. EIP dans le groupe FQ • 52 EIP, 20 pour 100 patients (IC 95% : 15-25) • Profil de toxicité : • digestifs et hépatiques (n = 15) • musculo-squelettiques (n = 10) • cutanés (n = 5) • rénaux (n = 5) • neurologiques (n = 3) • 11 arrêts des FQ en raison d’un EIP

  22. filles 8/10 OR = 5 [1-34] P = 0.01 peflo. (n = 2 ; 18%) > cipro. (n = 8 ; 3%) p = 0.06 tous > 6 ans P < 0.05 EIP musculo-squelettiques sous FQ

  23. Groupe témoin (ATB) • 249 patients : âge, % de mucoviscidose non différent • principaux antibiotiques : amoxiclav. (12%), ceftriaxone (11%), cefotaxime (10%) • affections sous-jacentes et germes  groupe FQ • significativement moins (p < 0.05) : • d’exposition antérieure aux FQ • de traitements concomitants • de décès biais d’indication

  24. Risque relatif d’EIP vs témoins ATB • Patients ayant fait au moins 1 EIP • 18% pour FQ vs 5% pour ATB : OR = 3.7 [1.9-7.5] p < 0.001 FQ EI biais d’indication affections graves

  25. Contrôle du biais d’indication :ajustement par régression logistique • OR brut = 3.7 [1.9-7.5] p < 0.001 • Ajustement sur : • facteurs d’appariement : mucoviscidose, âge • expo. antérieure aux FQ et nombre de médicaments concomitants (marqueurs indirects de la gravité et du type de pathologie) • OR ajusté = 3.0 [1.5-5.9] p < 0.002

  26. Risque relatif d’EIP musculo-squelettiques • 1 EIP musculo-squelettique chez un témoin muco. • OR pour les EIP musculo-squelettiques chez FQ : population globale : 9.3 [1.2-200] p = 0.02 mucoviscidose : 1.2 [0.1-35] p = 0.99

  27. Conclusions et limites de l’étude française • sur-risque d’EI (musculo-squelettiques) / FQ vs autres ATB • adolescentes sans mucoviscidose • non randomisée : biais d’indication ++ +/- pris en compte par l’ajustement  randomisation (possible en France ?) • ouvert : biais de classement différentiel ++ non pris en compte  double aveugle …

  28. Essais randomisés en double aveugle (1) • n = 201, 6 mois – 10 ans, diarrhée invasive • essai comparatif randomisé en double aveugle • ciprofloxacine p.o. + placebo IM vs C3G IM + placebo p.o., 3 jours • critère de jugement : guérison clinique à J5, NS

  29. Odds-ratio = 3.2 [1.1-11] ; p = 0.03 Évènements sévères : 5 vs 0 ; p = 0.02 (étude française : OR = 3.7 [1.9-7.5])

  30. Comparaison Adulte-PédiatrieÉtudes Cas - Non Cas • base de données Bayer (usage compassionnel) • cohorte prospective multicentrique • n = 634 (60% inf. resp. / muco.) • EI = 12.6%, articulaires 1.3% • vs > 20000 adultes : 9.3%, articulaires 0.1% à 0.01%

  31. Conclusion (1) : pour la pratique • Usage uniquement en seconde intention AAP, Red Book, 2000 • Ciprofloxacine > Pefloxacine • Adolescentes sans mucoviscidose • Préoccupations de tolérance … et d’efficacité :

  32. Conclusion (2) : exemple des FQ • Modèle biaisé : • par inquiétude pré-clinique / jeunes animaux • a posteriori : bonne chose ? • Bon modèle : • intérêt des études épidémiologiques quand essais difficiles • diversité des études, limites et outils de gestion de ces limites • Pharmaco-épidémiologie = Pharmacologues + Épidémiologistes + Cliniciens  un Rôle Majeur en Pédiatrie

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