HODNOCENÍ KVALITY, BEZPEČNOSTI A ÚČINNOSTI LÉČIV

1. HODNOCENÍ KVALITY, BEZPEČNOSTI A ÚČINNOSTI LÉČIV MVDr. Věra BILLOVÁ Ústav pro Státní KontroluVeterinárních Biopreparátů a Léčiv

2. BEZPEČNOST VET. LÉČIV Veterinární léčiva (VL) musí být bezpečná: • pro léčená zvířata, • pro uživatele (veterinární lékaře, chovatele), • pro konzumenty živočišných produktů (VL určená pro potravinová zvířata).

3. CO ZAJIŠŤUJE BEZPEČNÉ POUŽÍVÁNÍ VL? • Legislativa (zákony a vyhlášky, vazba na EU) – především Zákon o léčivech a Zákon o potravinách • Registrace VL • část III registrační dokumentace (Zkoušení bezpečnosti a rezidua) • část III.A = Bezpečnost

5. LEGISLATIVA Základním legislativním podkladem k problematice léčiv (např. výzkum, výroba, distribuce, registrace, prodej apod.) je Zákon o léčivech Ministerstva zdravotnictví ČR.

6. KONTROLA KVALITY LÉČIV Přísluší v ČR státním ústavům pro kontrolu léčiv. Je to SÚKL v Praze (humánní léčiva) jako zařízení Ministerstva zdravotnictví a Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv (ÚSKVBL) v Brně (veterinární léčiva) jako zařízení Státní veterinární správy Ministerstva zemědělství. Náplň činnosti obou ústavů je v podstatě stejná, ústavy také v odborných otázkách včetně legislativních úzce spolupracují.

7. REGISTRACE Uvedení HVLP do oběhu (na trh) podléhá povolení vydaném na základě registračního, event. u některých druhů přípravků (veterinární kosmetika), schvalovacího řízení SÚKL, resp. ÚSKVBL. Požadavky na dokumentaci žádostí pro registraci humánních či veterinárních HVLP jsou v podstatě stejně přísné. Na základě provedených zkoušek a studií a po jejich posouzení odbornými experty zpracuje žadatel o registraci tzv. SPC, tj. přehledný souhrn údajů o přípravku a český text příbalové informace, která se stává pro uživatele závazným návodem pro používání registrovaného léčivého přípravku.

8. PODROBNOSTI O REGISTRACI Žádosti a další dokumentace se předkládají Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv. K žádostem se přikládá potvrzení o zaplacení správního poplatku.

9. REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE • Díl I: • IA: Administrativní údaje • IB: Souhrn údajů o přípravku, obaly a příbalové informace • IC: Expertní zprávy • Díl II: Analytické zkoušení veterinárních přípravků • IIA: Údaje o složení přípravku • IIB: Popis způsobu výroby • IIC: Kontrola výchozích surovin • IID: Kontrolní zkoušky prováděné na meziproduktech • IIE: Kontrolní zkoušky finálního přípravku • IIF: Stabilitní studie

10. REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE • Díl III: Zkoušení bezpečnosti a reziduí • IIIA: Zkoušení bezpečnosti • IIIB: Zkoušení reziduí • Díl IV: Předklinické a klinické hodnocení • Kapitola I – Požadavky na předklinické hodnocení • Kapitola II – Požadavky na klinické hodnocení • Kapitola III – Údaje a dokumenty

11. POŽADAVKY NA JAKOST LP Jakost léčivých přípravků zajišťuje zejména: • Způsob výroby • Označení jednotlivých stupňů výroby, ve kterých se odebírají vzorky • Validace výrobního postupu (nestandardní způsob výroby, nebo jde o kritickou fázi výroby přípravku) • Podrobnosti o sterilizačních postupech (sterilní přípravky)

12. POŽADAVKY NA JAKOST LP • Kontrola výchozích surovin • Suroviny musí splňovat nejméně požadavky na jakost stanovené v lékopisu • Výchozí suroviny uvedené v lékopisu (Český lékopis, Evropský lékopis) • Výchozí suroviny neuvedené v lékopisu (popis ve formě monografie, která je na úrovni lékopisných monografií) • Analytické certifikáty k jednotlivým surovinám • Druhu vnitřního obalu

13. POŽADAVKY NA JAKOST LP • Kontrola zkoušky konečného přípravku • Organoleptické, fyzikálně-chemické, farmaceutické, mikrobiologické zkoušky • U každé šarže konečného přípravku • Podrobný popis a validace kontrolních metod • Musí být prokázáno, že konečný přípravek splňuje požadavky na jakost stanovené lékopisem pro danou lékovou formu

14. POŽADAVKY NA JAKOST LP • Stabilitní studie • Přehled o výsledcích zkoušek, pomocí nichž byla stanovena doba použitelnosti a podmínky uchovávání přípravku, tj. doba a podmínky, za kterých si léčivý přípravek zachovává požadovanou jakost, bezpečnost a účinnost

15. DÍL IIIZKOUŠENÍBEZPEČNOSTI A REZIDUÍ Část IIIA: Zkoušení bezpečnosti

16. Musí prokázat: toxicitu léčivého přípravku (LP) a nebezpečné nebo nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout během podávání přípravku zvířatům, škodlivé účinky reziduí LP v živočišných potravinách a nepříznivý vliv pro průmyslové zpracování potravin (rezidua ATB), rizika související se selekcí nebo přenosem rezistence k antimikrobiálním látkám, inkompatibilitu nebo interakce mezi léčivy, TESTY BEZPEČNOSTI

17. rizika, která mohou vznikat z vystavení osob LP, např. při jeho podávání zvířatům, přípravě medikovaných krmiv, manipulaci s krmivem, rizika plynoucí z používání LP pro životní prostředí (ekotoxicita). Pro pomocnou látku použitou ve vet. léčivech platí stejná pravidla jako pro léčivou látku. TESTY BEZPEČNOSTI

18. TESTY TOXICITY Existující testy toxicity požadované pro veterinární léčiva jsou odvozeny z toxikologických testů pro humánní medicínu, pro krmná aditiva a pesticidy. Všechny testy jsou zaměřeny ke stanovení NOAEL (No-Observable Adverse Effect Level) a ADI (Acceptable Daily Intake) pro veterinární léčiva. Vhodnost testů pro stanovení bezpečnosti potravin pro člověka je definováno ve schopnosti předpovědět nežádoucí nepříznivý účinek u člověka.

19. TYPY TESTŮ • Základní testy – pro nová veterinární léčiva určená pro potravinová zvířata ke stanovení bezpečnosti reziduí pro člověka: • akutní toxicita, • toxicita po opakované dávce, • reprodukční toxicita, • vývojová toxicita, • genotoxicita.

20. TYPY TESTŮ • Doplňující testy – jsou požadovány na základě specifických toxikologických vztahů odvozených z chemické struktury, způsobu účinku apod: • testy účinku na humánní intestinální mikroflóru, • farmakologický efekt, • imunotoxicita, • neurotoxicita, • karcinogenita.

21. TYPY TESTŮ • Speciální testy – jsou použity ke zhodnocení důležitosti nebo pro interpretaci výsledků obdržených ze základních nebo doplňujících testů: • testy pro objasnění způsobu účinku léčiva, interpretace výsledků nebo relevantnost dat z předchozích testů.

22. ZÁKLADNÍ TESTY Akutní toxicita(toxicita po jednorázovém podání) Stanovení: • determinace stupně toxicity chemické substance, • vztahu mezi dávkou a nežádoucím účinkem, • možných účinků toxicity v případě akutního předávkování u cílových druhů zvířat, • možných účinků náhodného podání lidem, • dávek, které mohou být efektivně sledovány ve studiích chronické toxicity,

23. ZÁKLADNÍ TESTY • nebezpečí pro uživatele – zkoušky dráždivosti sliznic, kožní senzibilizace, akutní toxicita při vdechnutí (prach). Akutní toxicita se provádí alespoň u dvou druhů savců (jeden může být nahrazen cílovým druhem), nejméně dvěma různými cestami podání. Tendence k použití alternativních metod.

24. ZÁKLADNÍ TESTY Toxicita po opakované dávce(90 denní) • Definuje toxický účinek založený na opakované dávce nebo kumulativní expozici substancí nebo jejími metabolity • Stanovuje povahu tkáňového nebo orgánového poškození, zvláště ve vztahu k dávce nebo trvání expozice • Test na 2 živočiš. druzích: 1 hlodavec a 1 zvíře, které nepatří do řádu hlodavců (může to být cílové zvíře) • Definuje dávky spojené s toxickou nebo biologickou odpovědí; definuje NOAEL

25. ZÁKLADNÍ TESTY • Sleduje fyziologické a patologické změny, které jsou navozeny opakovaným podáním léčivé látky nebo kombinací sledovaných léčivých látek • Pitva a histopatologická vyšetření, tkáňové léze

26. ZÁKLADNÍ TESTY Reprodukční toxicita Cílem vícegenerační studie reprodukční toxicity je detekovat vliv látky nebo jejích metabolitů na reprodukci savců (vlivy na následující generace). • Počet generací: • testování léčiv pro humánní použití – expozice během krátkodobé periody (požadavek 1 generace), • veterinární léčiva a krmná aditiva – vícegenerační studie dostačující na 1 druhu (využívá se dobrá plodnost potkanů). • Vet. léčiva v potravinách, krmná aditiva: • v rozsahu nejméně 2 filiálních generací (F1, F2), zkoušená látka je podávána samcům a samicím ve vhodné době před kopulací – aplikace pokračuje až do odstavu zvířat F2,

27. ZÁKLADNÍ TESTY • zaznamenává se vliv na fertilitu samců i samic, zabřeznutí, midace, doba gravidity, porod, laktace, vitalita mláďat, růst a vývoj potomstva od početí do porodu přes dospělost až k reprodukční funkci potomků, • testy reprodukční toxicity nejsou určeny k detekci malformací (zničení malformovaných potomků matkou  vývojová toxicita).

28. ZÁKLADNÍ TESTY Vývojová toxicita Vliv na prenatální vývoj. Detekuje nežádoucí efekt na pregnantní samice, vývoj embrya a fetu, vliv od početí do dne před sectio caesarea, alterace embryonálního a fetálního růstu, strukturální změny (embryoletalita, fetotoxicita). • Teratogenita je definována jako možný vznik malformací, které mohou nebo nemohou být slučitelné z životem • Dávka, po které jsou nežádoucí účinky pozorovány

29. ZÁKLADNÍ TESTY • Tradičně 2 zvířecí druhy; 1 hlodavec a 1 druh nepatřící mezi hlodavce (doporučováno ICH) • Ve veterinární medicíně redukce počtu zvířat – test začíná na potkanech; je-li jasná teratogenita: • test nepokračuje, vyjma stanovení ADI založené na teratogenitě, • negativní výsledek – test pokračuje na dalším druhu (králík); viz diagram.

30. ZÁKLADNÍ TESTY

31. ZÁKLADNÍ TESTY Genotoxicita • Zhodnocení potenciálu látek působit na genetický materiál buněk (DNK) • Standardní série testů (doporučeno pro veterinární léčiva jako screening genotoxicity): • I. Test na genovou mutaci u bakterií (Amesův test) • Ne v případě antimikrobiálních látek, které mohou být toxické pro bakteriální kmeny – v tomto případě provést bakter. zkoušku s koncentracemi do limitu cytotoxicity a doplnit testem in vitro na genet. mutaci savčích buněk • u některých látek metabolické aktivace (za přítomnosti a absence metabolického aktivačního systému)

32. ZÁKLADNÍ TESTY • II.In vitro test na chromosomální poškození savčích buněk • detekce clastogenicity, změna ploidie, vzestup počtu polyploidních buněk – potenciální aneugenicita • III.In vivo test na chromosomální poškození haematopoetických buněk hlodavců • micronucleus test na savčích erytrocytech • chromosomální aberace buněk savčí kostní dřeně

33. ZÁKLADNÍ TESTY • Hodnocení testů • Negativní výsledky testů genotoxicity ve validovaných zkouškách musí zahrnovat absenci genotoxicity ve všech základních testech • Pozitivní nebo nejasné výsledky vyžadují další testy: • posouzení zda byl výsledek za přítomnosti nebo absence metabolické aktivace, • toxikologická charakteristika látky nebo příbuzných chemických látek.

34. DOPLŇUJÍCÍ TESTY Testy účinku na humánní intestinální mikroflóru • Platí pro rezidua léčiv u potravinových zvířat • U léčivých přípravků s antibakteriálním účinkem • Nebezpečí reziduí antibiotik v potravinách živočišného původu: • selekce rezistentních bakterií ve střevní mikroflóře konzumenta, • změna složení střevní mikroflóry, • potenciální efekt na mikroorganismy při technologickém zpracování.

35. Sledování u lidí  Pokud jsou účinné substance VLP používány jako léčiva při léčbě onemocnění lidí, pak se využívají informace o všech účincích, včetně vedlejších účinků pozorovaných u lidí i o jejich příčině. Zohledňují se jak výsledky zkoušek, tak údaje z literárních pramenů. DOPLŇUJÍCÍ TESTY

36. DOPLŇUJÍCÍ TESTY Imunotoxicita • V případě, že studie chronické toxicity prokáží působení změn ve velikosti či hmotnosti lymfoidních orgánů nebo histologické změny v lymfoidních tkáních, kostní dřeni nebo periferních lymfocytech

37. DOPLŇUJÍCÍ TESTY Neurotoxicita U vet. léčiv pro potravinová zvířata: testace neurotoxicity jestliže: • substance náleží do tříd látek známých účinky neurotoxicity: • organofosfáty – acetylcholinesteráza, • pyrethroidy – změny chování, funkční změny, • karbamáty, • avermektiny, • se prokazují v toxikologických studiích histologické, biofyz. nebo biochem. změny na nervovém systému. Laboratorní zvířata: potkani

38. DOPLŇUJÍCÍ TESTY Karcinogenita Expozice rezidui vet. léčiv je obvykle ve velmi nízkých koncentracích, ale po dlouhou dobu (často po celý život). Testy karcinogenity by měly být zvažovány: • v případě pozitivních výsledků testů genotoxicity v in vitro a in vivo testech, • u látek strukturálně příbuzných se známými karcinogeny, • v případě, že výsledky dlouhodobé toxicity ukazují na možnou karcinogenitu.

39. DOPLŇUJÍCÍ TESTY Rozlišujeme: • genotoxické látky – mnoho genotoxických látek má potenciální karcinogenní účinek; jasně negativní výsledek z genotoxicity je brán jako nízký karcinogenní potenciál vyvolaný genotoxickým mechanismem, • ne-genotoxické látky – může být vyvolán karcinogenní efekt epigenetickým mechanismem; vysoká a kontinuální expozice léčivem vede ke vzniku neoplazmat.

40. DOPLŇUJÍCÍ TESTY Ne-genotoxické látky mají být testovány v těchto případech: • pokud patří do skupiny látek (dle chemické klasifikace) známých jako karcinogeny u zvířat nebo lidí, • ve studiích toxicity byly prokázány možné neoplastické léze nebo indikace neoplazií. In vivo testy karcinogenity • Test zahrnuje dvouroční studii u krys a 18-ti měsíční studii u myší, nebo pouze u krys, a v případě pozitivity i další druh • Léčiva pro potravinová zvířata – orální cesta podání • Výběr dávek (minimálně 3)

41. Pokud je LP určen k lokálnímu použití sleduje se u cílového druhu zvířat systémová absorbce; v případě průkazu zanedbatelné systémové absorbce se zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity neprovádějí, pokud: není předpoklad, že za stanovených podmínek bude docházet k perorálnímu příjmu LP zvířaty, LP nezanechává rezidua v potravinách získaných od léčených zvířat. VÝJIMKY

42. Účel: zhodnotit možné škodlivé účinky, které vznikají v důsledku používání LP pro životní prostředí (ŽP). Hodnocení je povinné a provádí se ve dvou fázích. 1 fáze = hodnocení rozsahu vystavení ŽP působení LP, při zohlednění: cílových druhů a navrhovaného způsobu použití (např. hromadná medikace nebo podávání jednomu zvířeti), způsobu podávání; rozsah, ve kterém se bude přípravek dostávat přímo do ŽP, možné vylučování přípravku (léčivých látek nebo příp. metabolitů) z léčených zvířat do ŽP a přetrvávání v jejich exkretech, nakládání s nepoužitelným přípravkem, EKOTOXICITA

43. 2 fáze = posouzení, zda je třeba další specifické sledování účinků přípravků na zvláštní ekosystémy; to vše s ohledem na rozsah vystavení ŽP přípravku a dostupné informace o fyzikálně chemických, farmakologických a toxikologických vlastnostech přípravku. Osud látky a její chování v půdě, osud látky a její chování ve vodě a ve vzduchu, účinek na půdní nebo vodní organismy, účinek na další necílové organismy. EKOTOXICITA

44. ÚČINNOST VL Hodnotí se za podmínek správné klinické praxe. Norma Vytvořená podle principů Mezinárodní spolupráce pro harmonizaci technických požadavků pro registraci veterinárních léčiv (VICH) pro zajištění unifikovaného standardu pro EU, Japonsko, USA a pro usnadnění vzájemného uznání klinických údajů příslušnými úřady.

45. PRINCIPY SKP(SPRÁVNÉ KLINICKÉ PRAXE) • Stanovit vodítko pro provádění klinických studií • Brát ohled na welfare zvířat, prostředí, personál a rezidua u potravinových zvířat • Stanovit v předstihu písemné postupy týkající se klinických studií • Zajistit vzdělání a praktické zkušenosti účastníků studie • Postupy úředních orgánů • SLP, SVP (správná laboratorní praxe, správná výrobní praxe)

46. Nashledanou příště…