Rationnel de l’étude

1. Variabilité de la réponse thérapeutique et adaptation posologique de l’énoxaparine utilisée à titre préventif après la pose d’une Prothèse Totale de Hanche (PTH) P. MARTIN, S. CHANTEL, P.Y. PETIT, F. SAULNIER, M. BENOIST, S. GRANGER, D. MASSIGNON, X. DODE, G. AULAGNER RECA - 18 Octobre 2005

2. Rationnel de l’étude • Enoxaparine : HBPM indiquée dans la prophylaxie des thromboses veineuses profondes (TVP), à posologie standard (40mg X 1/jour), en particulier en chirurgie orthopédique • Incidence des thromboses malgré le traitement préventif : de 5 à 15% selon les études, dans les PTH • Variabilité pharmacocinétique (PK) des HBPM • à doses préventives ? • conséquences cliniques ? • Intérêt d’une étude de PK de population de l’énoxaparine, au sein d’une population « générale » bénéficiant d’une PTH ou d’une PTG

3. Patient 1 2: Estimation des paramètres PK d’un patient de la population Patient 2 Population 3: Estimation des paramètres PK d’un nouveau patient et prédiction des concentrations plasmatiques futures (USC*Pack) 1: Estimation des paramètres PK de la population (Vol, Kel) Patient 3 Pharmacocinétique de population  Méthode d’étude de la variabilité pharmacocinétique au sein d’une population

4. Objectifs • Décrire et estimer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle de l’énoxaparine en chirurgie orthopédique • Évaluer les conséquences de la variabilité pharmacocinétique sur l’incidence des TVP

5. J1 J5 J3 Patients • 69 patients hospitalisés pour la pose d’une PTH ou d ’une PTG • Prophylaxie de la MTEV par énoxaparine 4000 UI/j en sous-cutanée • Prélèvement de 5ml de sang pour dosage de l’activité anti-Xa par méthode chromogénique • Echo-doppler à J5-J6

6. Absorption Compartiment central (Vol) Médicament Élimination Kel Élimination non rénale Ki Élimination rénale Ks x CLCR Cl = Vol x Kel Méthodes  Étude de PK de population (logiciel NPEM), pour l’estimation de la variabilité pharmacocinétique au sein des patients inclus Distribution

7. Méthodes • Corrélation paramètres PK / covariables (âge, poids, clairance de la créatinine) • Régression logistique uni- et multivariée • Construction d’un modèle prédictif du risque de TVP en fonction des facteurs de risque potentiels, dont l’activité anti-Xa • Détection des facteurs de risques, significatifs et indépendamment corrélés au risque de TVP

8. Résultats • 69 patients inclus : • 57 PTH • 12 PTG • 7 TVP diagnostiquées à l’écho-doppler • 4 parmi les PTH (7%) • 3 parmi les PTG (25%)

9. Résultats Caractéristiques des patients

10. Résultats Valeurs d’activité anti-Xa mesurées (N=69 patients)

11. Résultats Variabilité interindividuelle pharmacocinétique au sein de la population (N=69 patients)

12. Résultats Variabilité interindividuelle pharmacocinétique au sein de la population (N=69 patients)

13. Résultats Variabilité interindividuelle de l’exposition totale de l’organisme à l’énoxaparine (AUC) (AUC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps) rapport de 1 à 3,5 entre le 1er et le 10ème décile

14. Résultats Corrélations clairance de l’énoxaparine / covariables  36% de la variabilité PK est expliquée par le poids corporel  53% de la variabilité PK n’est pas expliquée par le poids du patient, l’âge ou la clairance de la créatinine

15. Résultats Analyse par régression logistique univariée du risque de TVP  un seul facteur de risque de TVP: « type de chirurgie » est mis en évidence en analyse univariée

16. Résultats Analyse par régression logistique multivariée des facteurs de risque de la TVP  le type de chirurgie et une activité anti-Xa < 0,30 UI/ml, à T4h sont 2 facteurs de risque indépendants de TVP

17. Résultats Variabilité intra-individuelle de l’AUC entre J1 et J5 (N=34) • augmentation ou diminution de l’AUC très variable, selon les patients (de -69% à +72%)

18. Discussion • Importante variabilité pharmacocinétique de l’énoxaparine, à posologie préventive • Influence du poids corporel dans la variabilité pharmacocinétique de l’énoxaparine et à un moindre degré de l’âge, mais pas de la clairance de la créatinine • Une activité biologique anti-Xa < 0,30 UI/ml mesurée 4 heures après l’administration est un facteur de risque indépendant du risque de TVP

19. Conclusion • L’exposition totale de l’organisme à l’énoxaparine administrée à une dose standard, est très variable selon les patients, même au sein d’une population excluant des sujets très obèses ou insuffisants rénaux sévères • 53% de la variabilité interindividuelle PK est inexpliquée • Le risque de TVP est associé, entre autres, à une sous-exposition en énoxaparine

20. Conclusion générale • Compte-tenu de l’importante variabilité PK interindividuelle et de ses conséquences cliniques : • intérêt d’une posologie adaptée au poids corporel ? • dosage de l’activité anti-Xa préconisé, pour obtenir une valeur > 0,30 UI/ml, après J1