Métabolisme et galénique: conséquence en terme d’ADME et d’activité

1. Métabolisme et galénique: conséquence en terme d’ADME et d’activité Intérêts et limite de l’utilisation des esters en galénique Fabien Plenecassagne Samuel Gannac

2. Introduction • Pharmacie galénique: science de la préparation, présentation et conservation des médicaments • Problématique: On a un principe actif qui est un acide carboxylique ou un alcool => Quel est l’intérêt de passer à l’ester?

3. plan • I) Présentation des esters • 1) généralités • 2) synthèse • 3) influence de l’estérification sur le PA • II) Conservation des caractéristiques pharmacologiques du PA • 1) protection du PA et amélioration de l’observance • 2) lutter contre les résistances • III) Inactivation du PA : cas des prodrogues • 1) modification de la solubilité • 2) passage de la BHE • 3) amélioration de l’absorption intestinale • 4) limite

4. I) Présentation et synthèse d’un ester • Dérivé d’acide carboxylique • Formule brute: • Esters communs : triglycérides, cirres, lactones 1) généralités

5. 2) synthèse • Synthèse athermique (T° n’influence pas l’équilibre) • Rendement dépend de la classe de l’alcool (primaire>secondaire>>tertiaire)

6. 3) Influence de l’estérification sur le principe actif • R de petite taille, neutre => peu ou pas de modification • R taille importante => modification des caractéristiques du PA (solubilité) • R inactive le PA => notion de prodrogue • Nécessité de biotransformation pour retrouver le PA

7. II) Conservation des propriétés du PA • Amélioration de l’appétence et protection du PA • Principe actif peut présenter des liaisons sensibles à diverses attaques • But de l’estérification : créer un encombrement stérique empêchant l’hydrolyse du composé • Exemple de l’érythromycine: • Antibiotique (famille des macrolides) • Instable par VO, amer, liposoluble • Bactériostatique qui inhibe les synthèses protéiques bactériennes • Liaisons osidiques instables en milieu acide

8. érythromycine Propionate d’érythromycine Liaisons osidiques Acide propionique Propionate: Stable par VO (Non amer, liposoluble) + ajout d’adipate : molécule hydrosoluble adaptée au mode d’administration dans le cas des élevages

9. 2) Lutte contre les phénomènes de résistances aux antibiotiques, exemple de l’oléandomycine • Oléandomycine : • Antibiotique bactériostatique • Hydroxyle libre : site de réaction de biotransformation • Glycosilation • phosphorylation • Sujet à des résistances bactériennes • Voies d’administration: VO, IM, IV • => Moyen de lutte : masquer les –OH libres

10. 2) Lutte contre les phénomènes de résistances aux antibiotiques, exemple de l’oléandomycine (2) • troléandomycine • Forme triacétylée de l’oléandomycine • Intérêt : masquer les –OH • Voie d’administration : orale • Conservation des propriétés antibiotiques

11. III) Ester et prodrogue Prodrogue = toute molécule destinée à un usage thérapeutique qui doit subir une bio-transformation, après son administration à un organisme, pour que s’exerce son activité pharmacologique.

12. III) Ester et prodrogue 1) modification de la solubilité : exemple du chloramphénicol Chloramphénicol : Antibiotique bactériostatique Action sur la chaine respiratoire Solubilité moyenne amer Oral, IM, IV => 2 esters associés : palmitate et hémisuccinate

13. 1) modification de la solubilité : exemple du chloramphénicol Hémisuccinate de chloramphénicol: Hydrosoluble => facilite mode d’administration Voie administration IV, IM, ssC

14. 1) modification de la solubilité : exemple du chloramphénicol Palmitate de chloramphénicol : Liposoluble Peu amer Stable par VO Hydrolyse lente de l’ester par des lipases intestinales

15. 2) Application de l’amélioration de la liposolubilité : passage de la barrière hémato-encéphalique • BHE = obstacle au traitement des affections du SNC • Découverte de transporteurs liposolubles : les α-D-alkyl-glucopyranosides • Liaison au PA (acide) => prodrogue liposoluble • Possibilité de liaison à PA ayant un groupement hydroxyle ou amino

16. 3) Amélioration de l’absorption intestinale, exemple du ganciclovir • Valganciclovir = ester du ganciclovir et valine • Inhibe réplication des virus du groupe Herpes • VO : métabolisé par le foie et l’intestin • Intérêt : valganciclovir : biodisponibilité par VO 65% > ganciclovir (6%) car meilleure absorption intestinale

17. 3) Amélioration de l’absorption intestinale, exemple du ganciclovir valine Ganciclovir Valganciclovir Ester VO Principe actif IV

18. 4) Limite de l’estérification : exemple de la pénéthacilline Pénicilline : Antibiotique bactéricide Attaque la paroi des bactéries à GRAM+ (inhibe synthèse des peptidoglycanes) Spectre large Acide (pKa=2.7)

19. 4) Limite de l’estérification exemple de la pénéthacilline • Pénéthaciline : • Pénicilline + diéthyléthanolamine • Intérêts apparents: • Même voie d’administration • Même spectre d’action • Molécule neutre => pénétration dans les cellules • Volume de distribution plus important • - Protection de l’acide avec le diéthyléthanolamine

20. 4) Limite de l’estérification exemple de la pénéthacilline Limites : • Perte de l’acidité => perte de l’efficacité • Doit être activé par une estérase hépatique • Vd de la forme active moins important • Une partie va être excrétée avant d’être activée • Pénétration intracellulaire de la molécule inactive • Estérases dans les organes en contact avec l’extérieur => Simple intérêt marketing

21. Conclusion • Multiples intérêts du passage à l’ester (modification de la solubilité, retard de l’activité, masquage d’un goût particulier…) • Ester = PA : ex des lactones • Ester = excipient : émulsifiant de certaines pommades

22. Merci de votre attention