Beyin Tümörlerinin Patogenezi

1. Beyin Tümörlerinin Patogenezi Doç. Dr. Ahmet Bekar Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim Dalı Bursa TND 2009-1

2. Kanser hemen her dokudan köken alabilen temelde genetik bir olaydır. • Kanserin farklı tiplerinde klinik özellikler çok büyük değişikliklere sahip olsa da; tüm kanser tiplerindeki ortak özellikkontrolsüz hücre bölünmesidir. TND 2009-2

3. Normal hücreler çevreden aldıkları sinyaller doğrultusunda davranışlarını belirlerler. Normal hücreler; • Bölünebilirler • Farklılaşabilirler • Apoptozis ile ölebilirler TND 2009-3

4. Normal erişkinde her gün yaklaşık 350 milyar hücre bölünmesi yaşanır. • Bu bölünmelerden birinde büyüme durdurucu sinyallere cevap vermeyen bir hücre ortaya çıktığında kanser başlayabilir. TND 2009-4

5. Genellikle bir hücrenin kanser hücresine tam olarak dönüşebilmesi için birden fazla genetik mutasyonun gerçekleşmesi gerekmektedir. • Bu bir seri mutasyonun etkilediği genler: Hücre bölünmesi Apopitoz DNA tamirinde rol alan genlerdir. TND 2009-5

6. Kanser hücresi oluştuktan sonra sonsuza kadar bölünebilme özelliği kazanır. Kanser hücresini sınırlandıran tek etken; • Besin kaynaklarının yetersizliği (muhtemelen konaktaki yeni kan damarlarının gelişimi (angiogenez) • Konağın bağışıklık savunması başlatabilme becerisidir. TND 2009-6

7. Normal koşullar altında hücre çoğalması ile programlanmış hücre ölümü (apopitozis) arasında bir denge vardır. • Bazı kanserlerin apopitotik yoldaki önemli bazı genlerin ekspresyonunun yitirilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. TND 2009-7

8. Kanser hücrelerinin belirgin özellikleri • Hücre çoğalmasında iç ve dış sinyallere bakmazlar • Apopitozise gitmezler • Farklılaşma ve yaşlanmadan kaçarlar • Genetik instabilite gösterirler • Köken aldığı dokudan uzaklaşma isteği (benign- malign farkı) • Metastaz yapabilmesi (Uzak bölgelerde yaşayabilme ve çoğalabilme özelliği) TND 2009-8

9. Morfolojik olarak Kanser hücresinin ayırıcı özellikleri • Artmış mitotik hücre sayısı • Hücrelerin doku bariyerlerini aştıklarını gösteren bulgular • Kısmi farklılaşmış veya farklılaşmamış hücre tiplerinin varlığı • Belirgin nukleoluslara sahip hücrelerin varlığı TND 2009-9

10. Kanserin Moleküler yapısını anlamak için kanser hücresinin biyolojisini ve onun bölünme mekanizmasını bilmek gerekmektedir. Boyut uygun mu? Besin uygun mu ? Adhezyon uygun mu? DNA sentezi Harici kontrol noktası R S G1 Dahili kontrol noktası DNA replikasyonu tamamlandı mı? DNA hasarı tamir edildi mi? Hücre büyümesi Protein sentezi G2 M Mitoz/sitokinez Go Mitotik kontrol Noktası İğ uygun bir araya geldi mi? İstirahat En son biçimlenme TND 2009-10

11. Tüm hücresel olaylar çok ciddi denetleme mekanizmalarına tabidir. TND 2009-11

12. Hücre siklusunda rol alan önemli kimyasallar. • Protein kinazlar (PK) • Siklinler (A,B,C,D ve E) • Siklin bağımlı kinazlar (CDK) • Siklin Bağımlı kinaz inhibitörler (CDKI) • Siklkin ve CDK kompleksleri TND 2009-12

13. CDKI lar siklin/CDK komplekslerini inhibe ederler. Bu nedenle hücre siklus proliferasyonunun inhibisyonunda bütünleştirici role sahiptir. • CDKI lar hücre proliferasyonunun frenleridir. • Tüm CDKI lar aday tümör supressör genlerdir. • Ayrıca CDKI lar: Terminal hücre farklılaşması DNA replikasyonu Apopitoz indüksiyonu Hücresel yaşlanma gibi son derece farklı süreçlere de katılması olasıdır. Bir CDKI ekspresyonunun yitirilmesi hücre açısından yıkıcı sonuçlara neden olabilir. örn: bir CDKI olan p16INK4A nın yitirilmesi ile insandaki birçok kanser arasında ilişki kurulmuştur. TND 2009-13

14. Genetik çalışmalar kanserleşmede 3 çeşit gen sınıfının etkili olduğunu göstermiştir • Onkogenler: Proto-onkogenlerin mutasyona uğramış şekilleridir. • Tümör supressor genler: Tümör supressör genler anti-proliferasyon sinyallerini ve mitoz ve hücre büyümesini baskılayan proteinleri kodlayan genlerdir. Proto-onkogen ve onkogenlerin aksine hücre büyümesi ve bölünmesine negatif yönde etki eden genlerdir. • DNA tamir genleri: DNA hasarının tamir edilemeden birikmesine dolayısıyla yeni mutasyonların oluşmasına neden olacaktır TND 2009-14

15. Bu değişikliklerin %90’ı çevresel etmenler ile meydana gelmektedir. TND 2009-15

16. Çevresel Faktörler • Vücut hücrelerindeki genlerimizde her gün çeşitli mutasyonlar meydana gelebilmektedir. KANSER TİPİ Mesane Kan Beyin Meme Kolon Özefagus Karaciğer Akciğer Dalak Tiroid TND 2009-16

17. Fiziksel ajanlar Letal Kimyasal ajanlar DNA HASARI Tamir edilir Virüsler Mutasyon Hücresel fonksiyonlarda değişiklik İmmün Sistem tanıyarak İlgili hücreleri yok eder KANSER TND 2009-17

18. İNSANDA KANSERE NEDEN OLAN FAKTÖRLER ÇEVRESEL GENETİK Çevre Beslenme Yaşam Koşulları Biçimi Biçimi (Alışkanlıklar) TND 2009-18

19. Çevresel Faktörler • Yüksek gerilim • Baz istasyonları • Petrokimya sanayi • Çeşitli yapıştırıcılar • Cep telefonu • Boya sanayisinde kullanılan çeşitli kimyasal ajanlar • Sigara • Viruslar (Adenovirus, Herpes virus gibi) TND 2009-19

20. Beyin Tümörlerinin Biyolojisi • Beyin Tümör Oluşumu • Hücre Çoğalması ve Programlanmış Hücre Ölümü • İnvazyon • Yeni damar teşekkülü • Tümörün Metastazı TND 2009-20

21. Hücre kinetiği açısından beyin benzersizdir. Nöronlar doğumdan sonra bölünme becerilerini kaybederler. Glial hücrelerin genellikle inaktif durumda bulundukları ve çok az proliferatif potansiyele sahip oldukları düşünülmektedir. İnsanlardaki glial tümörlerin belirgin bir proliferasyon potansiyeline sahip oldukları açıkça kanıtlanmıştır. Normal glial bir hücreyi yüksek proliferasyon kapasitesine sahip bir malign hücre haline getiren olaylar tam olarak bilinmemektedir. TND 2009-21

22. Bir tümörün saptanabilecek duruma gelmesi için çapının yaklaşık 1cm (yaklaşık 109 hücre) olması gerekir. • Bölünen hücre oranı’ nın yüksek olduğu dokular diğer dokularla karşılaştırıldığında antikanser ilaçların sitotoksik etkilerine daha duyarlıdır. • Bir tümörde veya normal dokuda bölünen hücrelerin oranına genellikle büyüme fraksiyonu adı verilir. (aktif bölünme siklusunda bulunan hücre fraksiyonu) • Doğal olarak bir neoplazi kitlesinin iki katına çıkması için gereken süre büyüme fraksiyonu ile ters orantılıdır. TND 2009-22

23. Gliomlarda büyüme fraksiyonu, işaretleme indeksi (labeling index)ve hücre siklus zamanının önemi kanıtlanmıştır. Yüksek işaretleme indeksine, yüksek büyüme fraksiyonuna ve kısa hücre siklus zamanlarına sahip olan gliomaların hastanın kısa sürede ölmesine yol açtığı belirlenmiştir. TND 2009-23

24. Ki67 indeksi • G1, S, G2 ve M fazlarındaki hücreleri işaretleyebilir. İstirahat halindeki hücreler veya Go hücreler bu antikor tarafından farkedilemezler. Bu nedenle Ki67 malignitenin biyolojik davranışını gösteren objektif bir belirteçtir. • Pek çok çalışmada pozitif hücre sayısının total neoplastik hc sayısına bölünmesi olarak tanımlanan Ki67 skorunun %0-%40 arasında değiştiği ve tümörün histopatolojik malignite grade ile iyi korelasyon gösterdiği belirlenmiştir. TND 2009-24

25. Astrositom’un GBM’e transformasyonu sırasında oluşan moleküler ve genetik lezyonlar TND 2009-25

26. Büyüme faktör işaretlerinde en sık görülen genetik defektler; Platelet bağımlı büyüme faktörü (PDGF)ve epidermal büyüme faktörü (EGF)işaret yollarındadır. • EGFR; bir transmembran reseptör tirozin kinazdır. • Reseptör tirozin kinazın aktivasyon işareti; proliferasyonda artış ve apopitozda azalma ile sonuçlanır. TND 2009-26

27. P53 bir tümör supressör gendir. Apopitoz sırasında DNA hasarına sellüler cevapta, hücre siklusunun durmasında, ve neovaskülarizasyonda kritik rol oynar. Mutant hücrelerin içinde apopitozu tetikler, hücre siklusunu durdurur, angiogenezi baskılar. TND 2009-27

28. PTEN:Bir tümör supressor gendir. • Mutasyonları ve kayıpları bir çok kanserde tesbit edilir. • Hücre migrasyonu ve invazyonunda rol alan bir fosfataz proteini içerir. • Kromozom lokalizasyonu 10q23 dür. • PTEN kaybı özellikle Primer GBM’ de tesbit edilir. TND 2009-28

29. Oligodendrogliom gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar TND 2009-29

30. Meningioma gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar TND 2009-30

31. Metastaz nedir ? 1. Cancer cells invade surrounding tissues and vessels 1. Kanser hücreleri çevre dokulara ve damarlara yayılır. Kan damarı Blood vessel 2. Kanser hücreleri dolaşım sistemi ile uzak bölgelere taşınır 2. Cancer cells are transported by the circulatory system to distant sites 3. Cancer cells reinvade and grow at new location 3. Kanser hücreleri yeni lokalizasyonda yayılır ve büyür. TND 2009-31

32. Metastaz Angiogenezgerektirir. Angiogenez TND 2009-32

33. Tümör Angiogenezi nedir? Küçük lokalize olmuş tümör Büyüyüp yayılabilir tümör Angiogenez Kan damarı Uyarıcı moleküller • Büyümenin devam edebilmesi için bir tümör mevcut damardan yeni mikrodamarların gelişmesini uyarmak zorundadır. Angiogenik cevap proteaz sekresyonu, bazal membran oluşumu, endotelial hücre proliferasyonu, kapiller filizlerin ve neovasküler tübül • formasyonunu içeren bir biyokimyasal olaylar döngüsü gerektirir. TND 2009-33

34. Angiogenez olmaksızın Tümör • büyümesi durur Besleyici solüsyon infüzyonu İzole edilmiş organ Örn:Tiroid bezi Enjekte edilen CA hücrelerinin büyümesi 1-2 mm sonra durdu. Kan damarlarına bağlantı yok TND 2009-34

35. Angiogenez ile Tümör büyümesi Anterior chamber da asılı duran tümör İris üzerinde büyüyen tümör İris üzerinde büyüyen tümör Kornea Tumor size Anterior chamber da asılı duran tümör Iris Lens Days TND 2009-35

36. Angiogenezi başlatan nedir? Kanser hücresi Uyarıcı molekül Tümör hücresi içeren chamber deney hayvanı cilt altına konuldu Angiogenez TND 2009-36

37. Angiogenez inhibitörleri TND 2009-37

38. Yeni Tedavi Seçenekleri • Gen Terapi Değişmiş genlerin düzeltilmesi (Direkt) İntihar genlerin girişi (İndirekt) • Onkolitik Viroterapi Herpes virus Adeno virus Polio virus • İmmuno terapi Sistemik aşılanma Lokal sitokinlerin hedeflenmesi Pasif antikor hedefli • Multimodal moleküler Terapi İmmüno gen terapi Onkolitik gen terapi Sinerjistik kombinasyon terapisi TND 2009-38