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Chap itre I.

Chap itre I. Polyarthrite rhumatoïde Cas cliniques 1 et 2. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ?.

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  1. Chapitre I. Polyarthrite rhumatoïde Cas cliniques 1 et 2

  2. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? De retour en France, après avoir goûté à l’ambiance studieuse du McCormick Center, vous reprenez vos consultations. Votre première patiente est atteinte d’une PR ACPA+ actuellement mal contrôlée sous MTX. Elle a entendu parler de nouveaux traitements ciblant l’IL-6 présentés à Chicago et vous demande votre avis. Vous lui dites que : 2 I – Polyarthrite rhumatoïde • Sur 24 semaines, la réponse des patients traités par l’association TCZ + MTX n’est pas supérieure à celle des patients sous TCZ seul • Le sirukumab est un anticorps monoclonal humain anti-IL-6 actuellement en phase III • Le développement du déaiscekasumab a été interrompu • Le sarilumab est un nouvel anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-6 ACR 2011

  3. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? De retour en France, après avoir goûté à l’ambiance studieuse du McCormick Center, vous reprenez vos consultations. Votre première patiente est atteinte d’une PR ACPA+ actuellement mal contrôlée sous MTX. Elle a entendu parler de nouveaux traitements ciblant l’IL-6 présentés à Chicago et vous demande votre avis. Vous lui dites que : 3 I – Polyarthrite rhumatoïde • Sur 24 semaines, la réponse des patients traités par l’association TCZ + MTX n’est pas supérieure à celle des patients sous TCZ seul • Le sirukumab est un anticorps monoclonal humain anti-IL-6 actuellement en phase III • Le développement du déaiscekasumab a été interrompu • Le sarilumab est un nouvel anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’IL-6 ACR 2011

  4. Étude ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie versus association au méthotrexate (1) Étude de phase III en double insu, randomisée, sur 2 ans PR actives malgré le MTX, naïves de biothérapie Âge moyen : 53 ans ; ancienneté : 8,2 ans DAS28 : 6,35 Placebo + TCZ 8 mg/kg/4 sem. (n = 277) Réponse ACR, rémission DAS et structural à S24 R MTX + TCZ 8 mg/kg/4 sem. (n = 279) 4 I – Polyarthrite rhumatoïde • Évaluation • Réponses ACR, rémission DAS, tolérance • Structural : score de Sharp modifié par Genant ACR 2011 - D’après Dougados (2628)

  5. Étude ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie versus association au méthotrexate (2) Résultats à 6 mois 5 I – Polyarthrite rhumatoïde * Non disponible • Pas de supériorité de l’association TCZ + MTX comparativement à TCZ en monothérapie, sur 24 semaines • Combinaison au MTX non requise avec TCZ ACR 2011 - D’après Dougados (2628)

  6. Sirukumab : anti-IL-6 (1) Sirukumab (CNTO 136) : anticorps monoclonal humain anti-IL-6 Étude de phase II en double insu randomisée versus placebo (sous-cutané) Âge moyen : 53 ans DAS28-CRP : 5,9 PR actives malgré le MTX Placebo S0-S10 puis sirukumab 100 mg s.c. (toutes les 2 sem.) S12-S24 (n = 30) Sirukumab 100 mg toutes les 2 sem. + MTX, S0-S24 (n = 30) Sirukumab 100 mg toutes les 4 sem. + MTX, S0-S24 (n = 30) Sirukumab 50 mg toutes les 4 sem. + MTX, S0-S24 (n = 30) Sirukumab 25 mg toutes les 4 sem. + MTX, S0-S24 (n = 31) Évaluation : rémission à S12, S24 et S36 6 I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Hsu (2631, 2632)

  7. Sirukumab : anti-IL-6 (2) Résultats 7 I – Polyarthrite rhumatoïde * p < 0,05 26 patients du groupe placebo sur 30 passent à 100 mg/2 sem. à S12 • Taux de rémission plus important dans les groupes sirukumab ACR 2011 - D’après Hsu (2631, 2632)

  8. Étude MOBILITY : sarilumab (anti-IL-6R) [1] Sarilumab : anticorps monoclonal humain anti-IL-6Ra (sous-cutané) Étude de phase II en double insu, randomisée versus placebo sur 12 semaines Âge moyen : 52 ans, ancienneté moyenne de la PR : 8 ans DAS28-CRP moyen : 6,1 PR actives malgré le MTX Placebo + MTX (n = 52) 100 mg/2 sem. + MTX (n = 51) 150 mg/2 sem. + MTX (n = 51) Réponse ACR à S12 R 100 mg/sem. + MTX (n = 50) 200 mg/2 sem. + MTX (n = 52) 150 mg/sem. + MTX (n = 50) 8 I – Polyarthrite rhumatoïde • Évaluation • Réponses ACR • Rémission DAS • Tolérance ACR 2011 - D’après Genovese (L2)

  9. Étude MOBILITY : sarilumab (anti-IL-6R) [2] Résultats à 12 semaines 9 I – Polyarthrite rhumatoïde * p < 0,05 ; ** p < 0,01 versus placebo. • Tolérance • Infections non sévères : 12-26 % ; neutropénies : 0-20 % • Élévation ALAT : 0-6 % ; élévation LDL- et du HDL-cholestérol • Une infection opportuniste (zona), un décès (AVC) ACR 2011 - D’après Genovese (L2)

  10. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Détestant les piqûres, elle vous demande ensuite si des traitements biologiques vont être disponibles per ospour traiter sa PR. Vous lui donnez alors quelques renseignements sur le tofacitinib, traitement pour lequel vous venez d’assister à plusieurs présentations d’études de phase III : 10 • Le tofacitinib est un inhibiteur de Janus kinase • À 3 mois, il n’a montré aucune amélioration significative par rapport au placebo sur les réponses ACR 20, 50 et 70 • L’évaluation de sa tolérance n’a pas mis en évidence d’apparition d’infection opportuniste • Un effet freinateur d’atteinte structurale est observé versus placebo à 1 an I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  11. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Détestant les piqûres, elle vous demande ensuite si des traitements biologiques vont être disponibles per ospour traiter sa PR. Vous lui donnez alors quelques renseignements sur le tofacitinib, traitement pour lequel vous venez d’assister à plusieurs présentations d’études de phase III : 11 • Le tofacitinib est un inhibiteur de Janus kinase • À 3 mois, il n’a montré aucune amélioration significative par rapport au placebo sur les réponses ACR 20, 50 et 70 • L’évaluation de sa tolérance n’a pas mis en évidence d’apparition d’infection opportuniste • Un effet freinateur d’atteinte structurale est observé versus placebo à 1 an I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  12. Inhibition des voies de signalisation intracellulaire 12 Signalisation intracellulaire Signal 1 Signal 2 R1 R2 R3 R3 Cytoplasme K2 K1 I – Polyarthrite rhumatoïde K4 K5 P1 K3 K3 P2 Activation d’un facteur de transcription Synthèse de peptides(par exemple : cytokines) JAK est impliqué dans la transduction du signal de cytokines de la PR (IL-6, IL-12, IL-15, IL-23, GM-CSF, IFNg) Transcription Noyau ACR 2011

  13. Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (1) Étude de phase III en double insu, randomisée versus placebo sur 2 ans 797 PR actives malgré le MTX, avec FR+ ou ACPA+ ou ≥ 3 érosions Âge moyen : 53 ans ; ancienneté moyenne : 9 ans ACPA+ : 84 % Score radiologique moyen (mTSS) : 30-37 unités Progression radiographique annuelle : 5 unités Tofacitinib : 5 mg x 2/j ; 10 mg x 2/j versus placebo → 5 mg x 2/j ou 10 mg x 2/j à M3 ou M6 si non-réponse (< 20 % de réduction du compte articulaire) Évaluation à 6 et 12 mois, score de Sharp modifié 13 I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Van der Heijde (2592)

  14. Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (2) 14 • Résultats à 3, 6 et 12 mois I – Polyarthrite rhumatoïde * p < 0,05 vs placebo ; ** p < 0,01 vs placebo ; *** p < 0,0001 vs placebo. mTSS : score de Sharp total modifié • Tolérance • EI répartis dans les différents groupes • 6 décès et 7 infections opportunistes, dont 3 EI graves • Baisse des neutrophiles • Élévation du LDL, du HDL et de la créatinine ! ACR 2011 - D’après Van der Heijde (2592)

  15. Étude ORAL Scan : tofacitinib (CP-690,550) et effet structural (3) mTSS : score total 1,2 Tofacitinib 5 mg x 2/j Tofacitinib 10 mg x 2/j Placebo Variation par rapport à T0 0,8 0,4 0,0 ** * -0,4 6 0 12 Mois Score d’érosion Score de pincement 1,0 0,4 0,8 0,6 Variation par rapport à T0 0,2 0,4 0,2 0,0 ** 0,0 -0,2 -0,2 0 6 12 0 6 12 Mois Mois 15 Variation des scores radiographiques entre T0 et M12 Probabilité de variation de mTSS entre T0 et M6 10 Variation du mTSS de T0 à M6 0 I – Polyarthrite rhumatoïde -10 -20 20 40 60 80 0 100 Percentile cumulé (%) * p < 0,05 ; ** p < 0,01 versus placebo ACR 2011 - D’après Van der Heijde (2592)

  16. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? La patiente vous apprend qu’elle vient d’être embauchée à la SFR ! Elle craint cependant de ne pas pouvoir continuer à travailler longtemps avec sa maladie. Vous lui répondez que : 16 • Plus elle ressentira une forte activité et sévérité de sa maladie et moins elle sera efficace • Les biothérapies permettent une réduction du nombre de journées de travail perdues • Il y a significativement moins de salariés atteints de rhumatismes inflammatoires en invalidité du fait du recours aux biothérapies • Le niveau d’études des salariés a une influence sur leur nombre d’arrêts de travail annuel I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  17. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? La patiente vous apprend qu’elle vient d’être embauchée à la SFR ! Elle craint cependant de ne pas pouvoir continuer à travailler longtemps avec sa maladie. Vous lui répondez que : 17 • Plus elle ressentira une forte activité et sévérité de sa maladie et moins elle sera efficace • Les biothérapies permettent une réduction du nombre de journéesde travail perdues • Il y a significativement moins de salariés atteints de rhumatismes inflammatoires en invalidité du fait du recours aux biothérapies • Le niveau d’études des salariés a une influence sur leur nombre d’arrêts de travail annuel I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  18. Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (1) Registres nationaux en Suède : données entre 1999 et 2007 ARTIS : 3 029 PR débutantes (< 1 an), femmes : 73 %, patients âgés de 19 à 60 ans Données sur l’absentéisme et la mise en invalidité Analyse durant les 3 années précédant et suivant le diagnostic Impact selon les paramètres des patients Âge au diagnostic Sexe Nombre d’années d’étude 30 Femmes 51-60 ans < 9 ans Diagnostic Diagnostic Hommes 41-50 ans 10-12 ans Diagnostic 20 19-40 ans > 12 ans (n = 565) (n = 1 451) (n = 2 225) (n = 775) 10 (n = 1 507) (n = 804) (n = 798) (n = 902) 0 -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36 -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36 -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36 Diagnostic de PR (mois) 18 I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Olofsson (2515)

  19. Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (2) Impact selon les paramètres de la maladie DAS28 au diagnostic HAQ au diagnostic 30 30 Diagnostic > 5,1 Diagnostic > 1,5 20 20 3,3-5,1 1,1-1,4 (n = 665) < 3,2 (n = 1 423) < 1 (n = 807) 10 10 (n = 1 083) (n = 1 317) (n = 213) 0 0 -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36 -36 -30 -24 -18 -12 -6 1 6 12 18 24 30 36 Diagnostic de PR (mois) Diagnostic de PR (mois) 19 I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Olofsson (2515)

  20. Absentéisme et invalidité après le diagnostic de PR (3) Analyse multivariée des facteurs prédictifs de journées de travail perdues (arrêts de travail et invalidité) stratifiés sur le statut professionnel initial 20 I – Polyarthrite rhumatoïde • L’activité et la sévérité de la maladie perçues par le patient sont significativement associées à une perte de productivité ACR 2011 - D’après Olofsson (2515)

  21. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Votre patiente d’origine corrézienne habite à présent à Paris. Elle est persuadée que les vicissitudes de la vie parisienne sont à l’origine de sa maladie. Vous lui faites part de ce que vous avez retenu lors de ce congrès concernant les risques liés à l’environnement : 21 • Le tabagisme passif est associé à la survenue de la PR • Les patients fumeurs atteints de PR récente ont des titres plus élevés d’ACPA • Le Merlot rouge de Californie contient des sulfites potentiellement inducteurs de la production d’autoanticorps anti-énolase • L’exposition aux pesticides et aux gaz polluants pourrait favoriser le développement de la PR • Les algues vertes de Bretagne ont montré des capacités d’altération de micro-ARN à l’origine de la genèse de la PR I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  22. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Votre patiente d’origine corrézienne habite à présent à Paris. Elle est persuadée que les vicissitudes de la vie parisienne sont à l’origine de sa maladie. Vous lui faites part de ce que vous avez retenu lors de ce congrès concernant les risques liés à l’environnement : 22 • Le tabagisme passif est associé à la survenue de la PR • Les patients fumeurs atteints de PR récente ont des titres plus élevés d’ACPA • Le Merlot rouge de Californie contient des sulfites potentiellement inducteurs de la production d’autoanticorps anti-énolase • L’exposition aux pesticides et aux gaz polluants pourrait favoriser le développement de la PR • Les algues vertes de Bretagne ont montré des capacités d’altération de micro-ARN à l’origine de la genèse de la PR I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  23. Environnement et PR : tabac 23 • Étude transversale sur le rôle du tabagisme passif dans la PR • Deux cohortes : 1 330 PR et 868 témoins non fumeurs avec un typage HLA connu • Évaluation de l’exposition au tabagisme passif (ETP) à domicile (> 3 jours/sem.) à l’aide d’un questionnaire Association tabagisme passif et PR selon le statut EP et ACPA 40 ** 35 PR ACPA- PR ACPA+ I – Polyarthrite rhumatoïde 30 Non fumeur 25 ETP Risque (OR) * OR ajusté à l’âge ** p < 0,01 20 15 10 ** ** 5 ** ** ** ** ** 0 0 EP 1 EP 2 ËP 0 EP 1 EP 2 ËP • Le tabagisme passif est associé à la PR ACPA+ : OR = 1,63 (1,27-2,09) après ajustement pour l’âge et la présence de l’épitope partagé (EP) ACR 2011 - D’après Bang (2168)

  24. Environnement et PR : rôle des pesticides ? 24 • Cohorte nationale américaine (SISTER) évaluant l’impact des facteurs environnementaux sur la santé • 50 884 femmes dont 424 PR avec un diagnostic de PR après l’âge de 16 ans, auto-déclaré avec notion de gonflement bilatéral et symétrique > 6 semaines et utilisation de DMARD, corticoïdes • Évaluation de l’exposition aux pesticides à son domicile pendant l’enfance entre 0 et 14 ans (fréquence et application personnelle) avec un questionnaire Relation entre l’exposition aux pesticides et PR I – Polyarthrite rhumatoïde • L’exposition aux pesticides dans l’enfance pourrait favoriser le développement d’une PR à l’âge l’adulte ACR 2011 - D’après Parks (2173)

  25. Environnement et PR : rôle de la pollution atmosphérique 2,5 5 ans précédents 10 ans précédents * * 2,0 * * * 1,5 Odds-ratio * * * * Étude secondaireÉtude universitaire 1,0 0,5 *p < 0,05 0,0 NO2 NOx SO2 MP10 MP25 NO2 NOx SO2 MP10 MP25 Test de régression logistique ajusté sur l’âge, le sexe, le statut tabagique 25 • 2 cohortes : 1 330 PR de la cohorte suédoise EIRA (1990 à 2009) et 2 235 sujets témoins appariés pour l’âge, le sexe et le lieu de résidence • Comparaison du niveau d’exposition aux gaz polluants dans les 5 et 10 années précédant le diagnostic de PR avec une analyse stratifiée sur le niveau d’éducation (études universitaires) Relation entre l’exposition aux gaz polluants et la survenue d’une PR I – Polyarthrite rhumatoïde • L’exposition aux gaz polluants dans les 10 ans qui précèdent la PR pourrait favoriser la survenue d’une PR ACR 2011 - D’après Hart (2574)

  26. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Au moment de prendre congé de votre patiente, elle a une discrète quinte de toux et vous vous apercevez qu’elle présente plusieurs caries. Vous lui donnez quelques précisions : 26 • Les parodontites sévères sont plus fréquentes dans la PR récente • Dans les PR récentes, le microbiote oral des patients comporte une flore abondante en Porphyromonas goupillis PAD+ • Les parodontites sévères sont associées à une activité plus élevée de la PR • La présence d’anticorps anti-Porphyromonas gingivalis est significativement plus élevée chez les sujets à haut risque de développer une PR I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  27. Cas clinique 1 - Polyarthrite rhumatoïde : quels nouveaux traitements ? Au moment de prendre congé de votre patiente, elle a une discrète quinte de toux et vous vous apercevez qu’elle présente plusieurs caries. Vous lui donnez quelques précisions : 27 • Les parodontites sévères sont plus fréquentes dans la PR récente • Dans les PR récentes, le microbiote oral des patients comporte une flore abondante en Porphyromonas goupillis PAD+ • Les parodontites sévères sont associées à une activité plus élevée de la PR • La présence d’anticorps anti-Porphyromonas gingivalis est significativement plus élevée chez les sujets à haut risque de développer une PR I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  28. Microbiote oral : parodontite et activité de la PR * 6 4 DAS28 2 0 A B C 28 • Étude transversale portant sur la relation entre l’activité de la PR et la sévérité de la parodontite • 95 PR : ancienneté 7,4 ans (0,5-33) ; âge médian : 57 ans (23-76) ; 71 % ACPA+ ; 94 % traitées par DMARD • Examen clinique (DAS28, CRP) et état de l’hygiène dentaire évalué par un index avec 3 catégories (A, B, C) selon la nécessité de recours à un traitement I – Polyarthrite rhumatoïde Comparaison entre l’activité de la PR (DAS28) et l’état dentaire * p = 0,001 C versus autres groupes • Les parodontites sévères sont associées à une activité plus importante de la PR ACR 2011 - D’après de Smit (2175)

  29. Microbiote oral : rôle de P. gingivalis dans la PR récente (1) 29 • La présence d’une parodontite avec une flore microbienne plus abondante composée de Porphyromonas conforterait l’implication de P. gingivalis dans le déclenchement de la PR • Étude transversale du microbiote oral de 31 PR récentes naïves de traitement de fond, 34 PR établies (ACPA+) traitées et 18 sujets sains appariés pour l’âge, le sexe et l’ethnie • Examen dentaire : existence et sévérité d’une parondontite et analyse du microbiote oral par amplification de l’ARN 16S et pyroséquençage I – Polyarthrite rhumatoïde Prévalence des parodontites sévères dans les PR récentes et chez les sujets témoins * Ajusté sur l’âge, le statut tabagique, l’ethnie et le niveau socio-économique • Les parondontites sévères sont plus fréquentes dans la PR récente ACR 2011 - D’après Scher (2518)

  30. Microbiote oral : rôle de P. gingivalis dans la PR récente (2) 15 15 P. gingivalis (p versus PR récentes) Porphyromonas (p versus PR récentes) 10 10 Toutes les bactéries (%) Toutes les bactéries (%) p < 0,05 p < 0,05 5 5 p < 0,05 p < 0,005 0 0 Sujetssains PR récentes PR établies Sujets sains PR récentes PR établies 30 Comparaison quantitative et qualitative des microbiotes oraux entre PR (ACPA+) récentes ou établies et sujets témoins I – Polyarthrite rhumatoïde • Le microbiote oral dans la PR récente comporte une flore plus abondante en bactéries de la famille Porphyromonas et en particulier de P. gingivalis ACR 2011 - D’après Scher (2518)

  31. Microbiote oral : rôle arthritogène de P. gingivalis 31 • Protocole expérimental • Inoculation dans une chambre de titanium en sous-cutané de la souche sauvage P. gingivalis ou de P. gingivalis mutée avec une PAD inactive à S0 puis S2 avant l’introduction d’une arthrite au collagène I – Polyarthrite rhumatoïde P. gingivalis sauvage avec une PAD active Arthrite plus précoce et plus sévère avec P. gingivalis sauvage P. gingivalis mutée avec une PAD inactive • Premier modèle expérimental montrant que seule la P. gingivalis vivante et disposant d’une PAD fonctionnelle est capable d’induire une arthrite ACR 2011 - D’après Marez (2618)

  32. Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? Quittant votre hôtel avec une de vos collègues pour faire du shopping dans Streeterville, elle vous avoue qu’elle s’y perd un peu dans les critères de rémission de la PR. Vous lui expliquez alors que les nouveaux critères de rémission : 32 • Sont définis par : NAG et NAD ≤ 1, EVA patient ≤ 1/10, CRP ≤ 10 mg/l • Sont beaucoup plus sélectifs que les autres (dont le DAS28 < 2,6) • Identifient une proportion importante de patients en rémission en pratique de ville • Sont inutiles en pratique quotidienne (un compte articulaire est beaucoup trop long à faire à chaque fois) et sont seulement réservés à l’évaluation thérapeutique dans les études I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  33. Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? 33 • Quittant votre hôtel avec une de vos collègues pour faire du shopping dans Streeterville, elle vous avoue qu’elle s’y perd un peu dans les critères de rémission de la PR. • Vous lui expliquez alors que les nouveaux critères de rémission : • Sont définis par : NAG et NAD ≤ 1, EVA patient ≤ 1/10, CRP ≤ 10 mg/l • Sont beaucoup plus sélectifs que les autres (dont le DAS28 < 2,6) • Identifient une proportion importante de patients en rémission en pratique de ville • Sont inutiles en pratique quotidienne (un compte articulaire est beaucoup trop long à faire à chaque fois) et sont seulement réservés à l’évaluation thérapeutique dans les études I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  34. Critères de rémission ACR 2011 : une performance améliorée (1) La rémission selon les nouveaux critères ACR/EULAR 2011 est définie de façon booléenne par NAG et NAD < 1, avis du patient < 1/10 et CRP < 1 mg/dl un SDAI < 3,3 Performance en pratique de ville des nouveaux critères de rémission et du DAS28 rémission à partir du registre allemand RABBIT 4 459 PR commençant une biothérapie (67 %) ou DMARD (33 %) PR : 55 ans (+ 12), 8 ans de durée de la maladie et 5,5 (+ 1,3) de DAS28 à l’instauration du traitement 34 I – Polyarthrite rhumatoïde Proportion des patients en rémission pour les 3 définitions 1 an après l’instauration du traitement • Les nouveaux critères identifient moins de patients en rémission 1 an après l’introduction d’un nouveau traitement ACR 2011 - D’après Listing (147)

  35. Critères de rémission ACR 2011 : une performance améliorée (2) Capacité fonctionnelle des PR comparée à des sujets appartenant à la population générale Capacité fonctionnelle évaluée avec le questionnaire de Hanovre (CFH) une CFH > 90 % de la fonction maximale équivaut à un HAQ < 0,25 57,4 % des sujets de la population générale ont une CFH > 90 % 35 Pourcentage de PR répondant aux critères de rémission avec une CFH > 90 % I - PR : clinique – Critères de rémission ACR 2011 * p < 0,05 inférieur à la population générale • Les nouveaux critères identifient une proportion plus importante de PR avec une excellente capacité fonctionnelle ACR 2011 - D’après Listing (147)

  36. Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? Vous montez dans un des Chicago Water Taxis pour aller admirer les différents gratte-ciel. Confortablement installé, vous refaites le point sur la stratégie à adopter en cas de PR débutante traitée par MTX. Dans ce cas, l’ajout précoce d’un traitement par : 36 I – Polyarthrite rhumatoïde • 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de recours ultérieur aux biothérapies • 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de rémissions • Adalimumab pendant 6 mois permet une réponse plus rapide • Adalimumab pendant 6 mois permet d’obtenir une amélioration clinique significative à 1 an ACR 2011

  37. Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? 37 • Vous montez dans un des Chicago Water Taxis pour aller admirer les différents gratte-ciel. Confortablement installé, vous refaites le point sur la stratégie à adopter en cas de PR débutante traitée par MTX. • Dans ce cas, l’ajout précoce d’un traitement par : I – Polyarthrite rhumatoïde • 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de recours ultérieur aux biothérapies • 10 mg quotidiens de prednisone pendant 2 ans est associé à moins de rémissions • Adalimumab pendant 6 mois permet une réponse plus rapide • Adalimumab pendant 6 mois permet d’obtenir une amélioration clinique significative à 1 an ACR 2011

  38. Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (1) Essai randomisé contrôlé de 2 ans chez 236 PR débutantes (< 1 an), naïves de traitement de fond Stratégie step-up (tight control) avec un objectif de rémission DAS28 : MTX 10 à 25 mg (augmentation mensuelle)  ADA si nécessaire Randomisation selon 2 bras de traitement : prednisone 10 mg/j pendant 2 ans versus placebo Caractéristiques des patients à l’inclusion 38 I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

  39. Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (2) Critères de jugement Progression structurale (critère principal) Taux de rémission DAS28 au cours du suivi 6 MTX + placebo 40 MTX + prednisone 5 * 4 * DAS28 67 % 78 % 3 DSHS 20 2 1 * p < 0,0001 0 0 6 12 18 24 0 60 80 100 % cumulé des patients Mois 39 I – Polyarthrite rhumatoïde • Recours aux biothérapies : 16 patients sous prednisone vs 42 sous placebo • La prise de 10 mg de prednisone quotidienne est associée à une rémission plus rapide, moins de progression structuraleet moins de recours aux biothérapies ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

  40. Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (3) Profil de tolérance sous prednisone à 2 ans 40 I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

  41. Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (1) Essai de stratégie multiple (5 bras) chez des PR débutantes (< 1 an) PR actives avec DAS28 > 3,2 et un syndrome inflammatoire biologique Facteurs péjoratifs : FR+ ou ACPA+ ou  1 érosion Bras 1 : stratégie de décroissance Traitement initial par MTX (jusqu’à 25 mg) + ADA pendant 26 semaines si obtention d’un état de faible activité (LDA*, avec DAS28 < 3,2) → randomisation : arrêt ADA vs maintien avec poursuite du MTX dans les 2 groupes Critère de jugement : réponse ACR à S78 100 ACR 20 80 ACR 50 ACR 70 60 Patients (%) 40 ADA + MTX → PBO + MTX (n = 102) 20 ADA + MTX → ADA + MTX (n = 105) 0 26 34 42 50 58 66 74 82 Semaines 41 I – Polyarthrite rhumatoïde * Low disease activity ACR 2011 - D’après Kavanaugh (1699)

  42. Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (2) Efficacité structurale (analyse en ITT) du bras 1 1, 00 100 ADA + MTX → PBO + MTX ADA + MTX → ADA + MTX 90 0,75 80 DSHS Patients avec DSHS < 0,5 (%) 0,50 70 0,25 60 0 50 0 26 52 78 0 26 52 78 Semaines Semaines 42 I – Polyarthrite rhumatoïde • Il n’y pas de différence de réponse ACR ou DAS entre le maintien de MTX + ADA et le maintien du MTX seul • L’arrêt de l’ADA, si la LDA est atteinte, semble associé à une reprise de la progression structurale ACR 2011 - D’après Kavanaugh (1699)

  43. Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? Tout en risquant un torticolis pour apercevoir le sommet de la Willis Tower, immeuble le plus élevé de tout le continent américain, vous pensez à optimiser votre prise en charge des PR établies. Concernant l’arrêt des biothérapies, vous garderez en mémoire que : 43 • Pour les PR établies en faible activité, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et structurale à 6 mois • Dans les PR en faible activité, la réduction de la dose d’ETN à 25 mg hebdomadaires permet de conserver un bénéfice clinique et structural équivalent à la dose de 50 mg • La réintroduction de l’ABA après arrêt s’accompagne de l’apparition d’anticorps anti-ABA neutralisants • L’ABA par voie s.c. est aussi efficace que l’ABA i.v. I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  44. Cas clinique 2 - Polyarthrite rhumatoïde : quelles stratégies de prise en charge ? 44 • Tout en risquant un torticolis pour apercevoir le sommet de la Willis Tower, immeuble le plus élevé de tout le continent américain, vous pensez à optimiser votre prise en charge des PR établies. • Concernant l’arrêt des biothérapies, vous garderez en mémoire que : • Pour les PR établies en faible activité, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et structurale à 6 mois • Dans les PR en faible activité, la réduction de la dose d’ETN à 25 mg hebdomadaires permet de conserver un bénéfice clinique et structural équivalent à la dose de 50 mg • La réintroduction de l’ABA après arrêt s’accompagne de l’apparition d’anticorps anti-ABA neutralisants • L’ABA par voie s.c. est aussi efficace que l’ABA i.v. I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011

  45. Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (1) Essai de stratégie de décroissance chez 600 PR en faible activité (LDA, avec DAS28 < 3,2) après 6 mois de MTX + ETN à 50 mg/sem. → 3 bras Âge moyen : 47 ans ; femmes : 79 % ; durée moyenne de la PR : 6,9 ans ; DAS28 moyen : 4,8 Objectifs Maintien de la faible activité à la décroissance ou à l’arrêt de l’ETN Risque de progression structurale Période initiale ouverte (P1) Période randomisée en aveugle (P2) « Compléteurs » Randomisationsujets en LDA ETN 50 mg/sem. + MTX (n = 202) 181 ETN 25 mg/sem. + MTX (n = 202) PR en activité modérée 175 ETN 50 mg/sem. + MTX(n = 834) Placebo + MTX (n = 200) 141 1 4 8 12 20 28 36 40 48 56 64 72 80 88 90 Semaines 45 I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

  46. Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (2) Efficacité clinique à la semaine 88 (1 an après randomisation) 100 83,6 82,6 82,1 79,1 80 66,7 60,2 60 54,3 Patients (%) ETN 50 mg + MTX 42,6 ETN 25 mg + MTX 37,8 40 Placebo + MTX 31,3 29,4 20 11,7 0 DAS28 LDA Rémission DAS28 SDAI LDA Rémission SDAI 46 I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

  47. Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (3) Efficacité structurale sur les radiographies à la S88 (1 an après randomisation) 1 0,8 0,6 0,6 ETN 50 mg + MTX Variation SHS moyenne annualisée 0,4 ETN 25 mg + MTX 0,33 0,27 Placebo + MTX * 0,2 * p < 0,05 * * 0,05 0,02 0,02 0 -0,01 -0,05 -0,06 -0,2 SHS total SHS érosion SHS pincement 47 I – Polyarthrite rhumatoïde • Chez des PR en faible activité depuis 6 mois, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et à une progression structurale ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

  48. Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (1) Essai de stratégie multiple testant la faisabilité d’un arrêt thérapeutique de l’ABAchez des PR en activité modérée ayant eu une réponse EULAR avec l’association MTX + ABA en s.c. hebdomadaire 3 questions Persistance de la réponse Efficacité de l’ABA après arrêt thérapeutique et apparition éventuelle d’anticorps anti-ABA neutralisants Phase d’introduction Période I : ABA s.c. en ouvert12 semaines Phase d’arrêt de l’ABAPériode II : double aveugle12 semaines Phase de réintroduction Période III : ABA s.c. ouvert12 semaines Dose de charge ABA i.v. J1 Répondeursrandomisés Extension long terme ABA s.c. en ouvert ABA s.c. + MTX(n = 40) ABA s.c. + MTX(n = 40) ABA s.c. + MTX(n = 79) ABA s.c. + MTX(n = 167) Placebo s.c. + MTX(n = 80) Randomisation Dose de charge PBO ou ABA i.v. 48 I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

  49. Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (2) Maintien de la réponse à l’arrêt de l’ABA : reprise évolutive de la maladiesur les 3 mois de suivi 49 Période I(phase d’introduction) Période II(phase de vacance) Période III(phase de réintroduction) Mois 3 Mois 6 Mois 9 Jours de visite 0 15 29 57 78 85 113 141 169 197 225 253 0,0 ABA s.c. PBO s.c. I – Polyarthrite rhumatoïde -1,0 -1,88(-2,10 ; -1,66) -1,49(-1,77 ; -1,20) Variation moyenne du DAS28 (CRP) par rapport à l’inclusion -2,22(-2,50 ; -1,94) -2,0 -1,97(-2,18 ; -1,76) -2,32(-2,32 ; -2,09) -2,03(-2,40 ; -1,66) -3,0 Dose de charge i.v. ABA Dose de charge i.v. ABA ou PBO ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

  50. Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (3) 60 55 52 50 Efficacité : bons répondeurs 40 Échec : absence d’efficacité clinique Nombre de patients (n) 30 Données manquantes 20 11 10 9 7 10 4 3 2 0 Total Anti-ABA Anti-CTLA4-T 50 • Retour d’efficacité à la réintroduction de l’ABA • Avec ou sans perfusion de charge i.v. • Pas ou peu d’Ac anti-ABA, la majorité étant dirigée contre la partie Ig de l’ABAet non sur la partie CTLA4 • Si présents, pas de perte d’efficacité de l’ABA (dose stable) I – Polyarthrite rhumatoïde ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

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