Chap itre II.

1. Chapitre II. Polyarthrite rhumatoïde : stratégie et gestion des traitements

2. Étanercept dans les polyarthrites indifférenciées : étude EMPIRE (1) Essai randomisé contrôlé chez 110 polyarthrites indifférenciées Présence soit de FR, soit d’ACPA, soit de l’épitope partagé (SE) Randomisation en 2 groupes MTX (jusqu’à 25 mg) + placebo vs MTX + ETN Possibilité d’arrêt de l’ETN à 32 semaines si rémission clinique Caractéristiques des patients à l’inclusion 2 II – PR : stratégie et gestion des traitements - Polyarthrite indifférenciée ACR 2011 - D’après Villeneuve (2465)

3. Étanercept dans les polyarthrites indifférenciées : étude EMPIRE (2) Rémissions à 52 semaines Rémission clinique* : NAG = 0 ET NAD = 0 (critère principal) Rémission DAS28 Critères de rémission ACR/EULAR non disponibles au temps de l’étude 35 80 31 67 67 29 70 64 30 24 60 25 49 50 20 38 16 p < 0,001 40 15 11 30 10 20 9 5 10 2 0 0 S2 S26 S52 S2 S26 S52 3 Rémission clinique Rémission DAS28 II – PR : stratégie et gestion des traitements - Polyarthrite indifférenciée MTX + placebo MTX + ETN • Réponse plus rapide sous ETN mais • Moins de 10 % des patients ont arrêté l’ETN • Absence de différence à 6 mois et à 1 an ACR 2011 - D’après Villeneuve (2465)

4. Infliximab dans les polyarthrites indifférenciées : étude bruxelloise Essai randomisé contrôlé chez 30 patients avec polyarthrite indifférenciée  1 synovite et ACPA+ (absence de critères ACR 1987) Âge moyen : 48 ans ; durée d’évolution : 0,4 mois Randomisation : IFX 3 mg/kg à S0, S2, S6, S14 et S22 vs placebo Critère principal : satisfaction des critères ACR 1987 sur 1 an Analyse en courbe de survie (modèle de Cox) Développement d’une PR IFX : 11/15 Placebo : 10/15 Rémission DAS-CRP IFX : 50 % Placebo : 21 % 1,0 Placebo 0,8 Infliximab 0,6 Probabilité de ne pas développer de PR p = 0,868 0,4 0,2 0,0 0 20 40 60 80 100 120 Semaines 4 II – PR : stratégie et gestion des traitements - Polyarthrite indifférenciée • Pas d’effet de 6 mois de traitement par IFX pour prévenir l’installation d’une PR avérée ACR 1987+ ACR 2011 - D’après Durez (435)

5. Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (1) Essai randomisé contrôlé de 2 ans chez 236 PR débutantes (< 1 an), naïves de traitement de fond Stratégie step-up (tight control) avec un objectif de rémission DAS28 : MTX 10 à 25 mg (augmentation mensuelle)  ADA si nécessaire Randomisation selon 2 bras de traitement : prednisone 10 mg/j pendant 2 ans versus placebo Caractéristiques des patients à l’inclusion 5 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

6. Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (2) Critères de jugement Progression structurale (critère principal) Taux de rémission DAS28 au cours du suivi 6 MTX + placebo 40 MTX + prednisone 5 * 4 * DAS28 67 % 78 % 3 DSHS 20 2 1 * p < 0,0001 0 0 6 12 18 24 0 60 80 100 % cumulé des patients Mois 6 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante • Recours aux biothérapies : 16 patients sous prednisone vs 42 sous placebo • La prise de 10 mg de prednisone quotidienne est associée à une rémission plus rapide, moins de progression structuraleet moins de recours aux biothérapies ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

7. Prednisone dans la PR débutante : étude CAMERA II (3) Profil de tolérance sous prednisone à 2 ans 7 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante ACR 2011 - D’après Bakker (1695)

8. Adalimumab dans la PR débutante : étude HIT HARD (1) Essai randomisé contrôlé sur 1 an, testant une stratégie de décroissance chez 172 PR débutantes (< 1 an), avec NAG > 6, NAD > 6, CRP  10 mg/l 2 bras 85 PR : MTX 15 mg/sem. s.c. (57 « compléteurs ») 87 PR : MTX + ADA 40 mg/2 sem. de S0 à S24, puis MTX seul (76 « compléteurs ») Critère de jugement principal : DAS28 à S48 (analyse en ITT) 6,3 6,5 100 Période contrôlée vs placebo MTXmonothérapie Période contrôlée vs placebo MTXmonothérapie 6,0 80 5,5 6,2 5,0 4,5 60 * DAS28 4,5 Rémission DAS28 (%) * * 3,9 40 3,6 4,0 3,4 3,4 3,3 3,5 20 3,0 3,2 * 3,2 3,0 * * 2,9 3,0 2,9 2,5 0 0 8 16 24 32 40 48 0 8 16 24 32 40 48 Semaines Semaines ADA/MTX (n = 87) Placebo/MTX (n = 85) 8 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante * p < 0,05 ACR 2011 - D’après Detert (1697)

9. Adalimumab dans la PR débutante : étude HIT HARD (2) Efficacité structurale (analyse en ITT) 25 25 20 15 20 15 10 Changement SHS total 10 Changement SHS érosion 5 5 0 0 -5 -5 -10 -10 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 Probabilité cumulée (%) Probabilité cumulée (%) 9 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante ADA/MTX (n = 87) Placebo/MTX (n = 85) • Un traitement par ADA pendant 6 mois dans les PR débutantes permet une réponse plus rapide, mais pas de gain clinique par rapport au MTX seul • Ce traitement séquentiel par ADA permet de mieux contrôler la progression structurale ACR 2011 - D’après Detert (1697)

10. Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (1) Essai de stratégie multiple (5 bras) chez des PR débutantes (< 1 an) PR actives avec DAS28 > 3,2 et un syndrome inflammatoire biologique Facteurs péjoratifs : FR+ ou ACPA+ ou  1 érosion Bras 1 : stratégie de décroissance Traitement initial par MTX (jusqu’à 25 mg) + ADA pendant 26 semaines si obtention d’un état de faible activité (LDA*, avec DAS28 < 3,2) → randomisation : arrêt ADA vs maintien avec poursuite du MTX dans les 2 groupes Critère de jugement : réponse ACR à S78 100 ACR 20 80 ACR 50 ACR 70 60 Patients (%) 40 ADA + MTX → PBO + MTX (n = 102) 20 ADA + MTX → ADA + MTX (n = 105) 0 26 34 42 50 58 66 74 82 Semaines 10 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante * Low disease activity ACR 2011 - D’après Kavanaugh (1699)

11. Adalimumab dans la PR débutante : étude OPTIMA (2) Efficacité structurale (analyse en ITT) du bras 1 1, 00 100 ADA + MTX → PBO + MTX ADA + MTX → ADA + MTX 90 0,75 80 DSHS Patients avec DSHS < 0,5 (%) 0,50 70 0,25 60 0 50 0 26 52 78 0 26 52 78 Semaines Semaines 11 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR débutante • Il n’y pas de différence de réponse ACR ou DAS entre le maintien de MTX + ADA et le maintien du MTX seul • L’arrêt de l’ADA, si la LDA est atteinte, semble associé à une reprise de la progression structurale ACR 2011 - D’après Kavanaugh (1699)

12. Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (1) Essai de stratégie de décroissance chez 600 PR en faible activité (LDA, avec DAS28 < 3,2) après 6 mois de MTX + ETN à 50 mg/sem. → 3 bras Âge moyen : 47 ans ; femmes : 79 % ; durée moyenne de la PR : 6,9 ans ; DAS28 moyen : 4,8 Objectifs Maintien de la faible activité à la décroissance ou à l’arrêt de l’ETN Risque de progression structurale Période initiale ouverte (P1) Période randomisée en aveugle (P2) « Compléteurs » Randomisationsujets en LDA ETN 50 mg/sem. + MTX (n = 202) 181 ETN 25 mg/sem. + MTX (n = 202) PR en activité modérée 175 ETN 50 mg/sem. + MTX(n = 834) Placebo + MTX (n = 200) 141 1 4 8 12 20 28 36 40 48 56 64 72 80 88 90 Semaines 12 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

13. Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (2) Efficacité clinique à la semaine 88 (1 an après randomisation) 100 83,6 82,6 82,1 79,1 80 66,7 60,2 60 54,3 Patients (%) ETN 50 mg + MTX 42,6 ETN 25 mg + MTX 37,8 40 Placebo + MTX 31,3 29,4 20 11,7 0 DAS28 LDA Rémission DAS28 SDAI LDA Rémission SDAI 13 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

14. Étanercept dans la PR établie : étude de décroissance PRESERVE (3) Efficacité structurale sur les radiographies à la S88 (1 an après randomisation) 1 0,8 0,6 0,6 ETN 50 mg + MTX Variation SHS moyenne annualisée 0,4 ETN 25 mg + MTX 0,33 0,27 Placebo + MTX * 0,2 * p < 0,05 * * 0,05 0,02 0,02 0 -0,01 -0,05 -0,06 -0,2 SHS total SHS érosion SHS pincement 14 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie • Chez des PR en faible activité depuis 6 mois, l’arrêt de l’ETN est associé à une moins bonne réponse clinique et à une progression structurale ACR 2011 - D’après Smolen (L1)

15. Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (1) Essai de stratégie multiple testant la faisabilité d’un arrêt thérapeutique de l’ABAchez des PR en activité modérée ayant eu une réponse EULAR avec l’association MTX + ABA en s.c. hebdomadaire 3 questions Persistance de la réponse Efficacité de l’ABA après arrêt thérapeutique et apparition éventuelle d’anticorps anti-ABA neutralisants Phase d’introduction Période I : ABA s.c. en ouvert12 semaines Phase d’arrêt de l’ABAPériode II : double aveugle12 semaines Phase de réintroduction Période III : ABA s.c. ouvert12 semaines Dose de charge ABA i.v. J1 Répondeursrandomisés Extension long terme ABA s.c. en ouvert ABA s.c. + MTX(n = 40) ABA s.c. + MTX(n = 40) ABA s.c. + MTX(n = 79) ABA s.c. + MTX(n = 167) Placebo s.c. + MTX(n = 80) Randomisation Dose de charge PBO ou ABA i.v. 15 II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

16. Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (2) Maintien de la réponse à l’arrêt de l’ABA : reprise évolutive de la maladiesur les 3 mois de suivi 16 Période I(phase d’introduction) Période II(phase de vacance) Période III(phase de réintroduction) Mois 3 Mois 6 Mois 9 Jours de visite 0 15 29 57 78 85 113 141 169 197 225 253 0,0 ABA s.c. PBO s.c. II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie -1,0 -1,88(-2,10 ; -1,66) -1,49(-1,77 ; -1,20) Variation moyenne du DAS28 (CRP) par rapport à l’inclusion -2,22(-2,50 ; -1,94) -2,0 -1,97(-2,18 ; -1,76) -2,32(-2,32 ; -2,09) -2,03(-2,40 ; -1,66) -3,0 Dose de charge i.v. ABA Dose de charge i.v. ABA ou PBO ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)

17. Abatacept dans la PR établie : étude d’arrêt-réintroduction ALLOW (3) 60 55 52 50 Efficacité : bons répondeurs 40 Échec : absence d’efficacité clinique Nombre de patients (n) 30 Données manquantes 20 11 10 9 7 10 4 3 2 0 Total Anti-ABA Anti-CTLA4-T 17 • Retour d’efficacité à la réintroduction de l’ABA • Avec ou sans perfusion de charge i.v. • Pas ou peu d’Ac anti-ABA, la majorité étant dirigée contre la partie Ig de l’ABAet non sur la partie CTLA4 • Si présents, pas de perte d’efficacité de l’ABA (dose stable) II – PR : stratégie et gestion des traitements - PR établie ACR 2011 - D’après Kaine (2190) et Weinblatt (2191)