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LES TRACEURS EN NEURO-ONCOLOGIE

DES Médecine Nucléaire Décembre 2012. LES TRACEURS EN NEURO-ONCOLOGIE. Dr Florence LE JEUNE Centre Eugène Marquis Rennes f.lejeune@rennes.unicancer.fr. INTRODUCTION / PLAN. Rappels sur les tumeurs cérébrales de l’adulte Epidémiologie Sémiologie clinique du diagnostic initial

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LES TRACEURS EN NEURO-ONCOLOGIE

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  1. DES Médecine NucléaireDécembre 2012 LES TRACEURS EN NEURO-ONCOLOGIE Dr Florence LE JEUNE Centre Eugène Marquis Rennes f.lejeune@rennes.unicancer.fr

  2. INTRODUCTION / PLAN • Rappels sur les tumeurs cérébrales de l’adulte • Epidémiologie • Sémiologie clinique du diagnostic initial • Sémiologie radiologique : TDM/IRM • Anatomopathologie • Prise en charge thérapeutique • Place de l’imagerie isotopique • Les traceurs • Les traceurs utilisables en routine • Les nouveaux traceurs : perspectives de développement

  3. LES TUMEURS CÉRÉBRALES PRIMITIVES DE L’ADULTE • Epidémiologie • Incidence faible : 10/100 000 habitants/an mais mortalité élevée • Représentent 1 à 2% des cancers • Différents types tumoraux • Les tumeurs gliales : • glioblastomes sont les plus fréquents (50% des gliomes) et les plus agressifs, âge moyen = 60 ans, pronostic sombre • bas grade surviennent plus souvent chez le sujet jeune • Localisation sus-tentorielle (2/3 des cas)

  4. LES TUMEURS GLIALES DE L’ADULTE • Sémiologie clinique : • Hypertension intracrânienne : céphalées, nausées/ vomissements, œdème papillaire – diplopie (VI), trouble de la vigilance • Crise d’épilepsie, partielle ou généralisée, sémiologie fonction de la localisation • Déficit neurologique focal, reflétant la localisation du processus expansif, s’installant le plus souvent progressivement et s’aggravant en tâche d’huile • Examen systématique rarement

  5. LES TUMEURS GLIALES DE L’ADULTE • Sémiologie radiologique • Réalisation systématique en cas de suspicion de tumeur cérébrale : • TDM sans et avec injection de PDC iodé(moins performante pour les lésions de petite taille, l’exploration de la fosse postérieure et les bas grade) • IRM sans et avec injection de gadolinium • Ces examens permettent de : • Localiser le processus expansif • Préciser ces caractéristiques : homogénéité/ PDC/ effet de masse/ œdème/ calcifications/ kystes • Apporter des arguments pour le diagnostic différentiel (abcès, patho inflammatoire, MAV, AVC…) • Rechercher des complications : hémorragie, hydrocéphalie, engagement

  6. LES TUMEURS GLIALES DE L’ADULTE • Sémiologie radiologique : les bas grades IRM T1 gado : hyposignal sans PDC IRM T2 : hypersignal

  7. LES TUMEURS GLIALES DE L’ADULTE • Sémiologie radiologique : les hauts grades IRM T1 sans injection : hyposignal IRM T1 avec gado : PDC en couronne IRM T2 : hypersignal, œdème

  8. LES TUMEURS GLIALES DE L’ADULTE • Anatomo-pathologie • 2 classifications • OMS : • classification internationale • basée sur le type histologique : oligoastrocytome (OA), oligodendrogliome (OD), glioblastome • 4 grades : I à IV (bas grade = I et II ; haut grade = III et IV) • Risque de sous grading ? • Classification de Ste Anne • basée sur l’histologie, la clinique et l’IRM • 4 types : • OD ou OA grade A : sans hyperplasie endothéliale ni PDC • OD ou OA grade B : hyperplasie endothéliale et/ou PDC • Glioblastomes • Tumeurs glioneuronales malignes

  9. LES TUMEURS GLIALES DE L’ADULTE • Prise en charge multidisciplinaire (RCP) • Traitement symptomatique • corticothérapie, traitement anti-épileptique • Traitement étiologique : chirurgie • Permet d’établir le diagnostic de certitude • Permet le cas échéant d’effectuer une exérèse complète, qui s’accompagne d’un meilleur pronostic • Radiothérapie : radiothérapie conformationnelle, radiochirurgie (lésions < 3cm) • Chimiothérapie • Autres : thérapie génique, immunothérapie,… dans le cadre de protocoles • Soins palliatifs

  10. NEUROIMAGERIE • Rôle majeur de la neuroimagerie dans la prise en charge des tumeurs cérébrales (en particulier des gliomes) • Diagnostic positif • Extension • Activité biologique • Limites • Évaluation du grade • Envahissement des tissus de voisinage • Modificatoins liées aux thérapeutiques • Diagnostic de récidive • Apport indiscutable de l’imagerie métabolique, TEP +++ • Fusion multimodale +++

  11. PLACE DE L’IMAGERIE ISOTOPIQUE • Les différentes étapes du diagnostic et du suivi • Diagnostic initial : • grading histologique : anticipation du grade tumoral, TDM et IRM pris en défaut dans 40% des cas • Pronostic • Guidage des biopsies : tumeurs souvent hétérogènes, intérêt de la fusion des images avec IRM • Aide à la délimitation des champs d’irradiation de radiothérapie • Suivi sous traitement • Diagnostic différentiel récidive tumorale et nécrose post radiothérapie • diagnostic souvent difficile à établir avec l’imagerie morphologique : PDC hétérogène, œdème, séquelles post-thérapeutiques • Intérêt dans les bas grades ?

  12. PLACE DE L’IMAGERIE ISOTOPIQUE • Quels traceurs ? • Les traceurs utilisables en routine : • En TEMP : 201- thallium, 99mTc-MIBI • En TEP : • 18F-FDG • Les nouveaux traceurs : • 11C-méthionine • 18F-FET • 18F-DOPA • Autres… • Discussion en RCP

  13. LES TRACEURS TEMP : LE 201-THALLIUM • Rappels sur le traceur • Produit de cyclotron • ½ vie 73 h, produit des X à 70 keV et des photons (135 et 167 keV) • Analogue du potassium • Pénètre dans la cellule par la pompe Na/K ATPase • Au niveau cérébral : • Le parenchyme sain ne fixe pas le traceur • La fixation nécessite 2 conditions • Rupture locale de la BHE • Augmentation de la viabilité cellulaire en regard • La fixation du Thallium au niveau cérébral est diminuée par la prise de corticoïdes

  14. LES TRACEURS TEMP : LE 201-THALLIUM • Réalisation des examens avec le Thallium - Injection intraveineuse de 185 MBq de 201 Thallium - Acquisition précoce : 15 minutes après l’injection - Acquisitions tardives entre 3 – 5 heures après injection : index précoce, index tardif, rétention) Reflet de la perméabilité de la BHE Reflet de l’activité tumorale

  15. LES TRACEURS TEMP : LE 201-THALLIUM • Prise en charge initiale • Comte F et al (2006) • Étude sur 118 patients • Rapport T/NT • Fixation 201Tl corrélée avec grade tumoral (valeur seuil de 2.2 : Se = 93%, Sp = 72%) • Fixation 201Tl corrélée avec le pronostic quelque soit le grade • Hemm et al (2005): Intégration du 201Tl-SPECT au planning chirurgical, fusion des images avec IRM, biopsie au niveau de la zone hyperfixante du 201Tl

  16. LES TRACEURS TEMP : LE 201-THALLIUM • Diagnostic de récidive (Gomez-Rio 2004) • Étude sur 84 patients suivis pour une tumeur de bas grade • Suspicion de récidive • Imagerie morphologique : Se = 63%, Sp = 59% (26% de non conclusifs) • 201Tl-SPECT : Se = 90%, Sp = 80% (cut-off = 1.25)

  17. LES TRACEURS TEMP : LE 99mTC-MIBI • Rappels sur le traceur • Cation lipophile, marquage au 99mTc : 140 keV, ½ vie = 6h • Traceur de la viabilité cellulaire • Pénètre dans la cellule en fonction des ddp transmembranaires, puis dans les mitochondries : 95% du MIBI intracellulaire est dans les mitochondries • Augmentation des ddp dans les cellules cancéreuses  augmentation de la fixation du MIBI (sein, poumon) • Réalisation des examens • Acquisitions précoce, tardive après injection de 740 MBq de 99mTc-MIBI

  18. LES TRACEURS TEMP : LE 99mTC-MIBI • Au niveau cérébral : • Pas de fixation par le parenchyme cérébral normal, fixation sur le scalp, les plexus choroïdes et l’hypophyse • Présence de cellules métaboliquement actives avec augmentation de leur ddp • Rupture de la BHE Fixation Physiologique 

  19. LES TRACEURS TEMP : LE 99mTC-MIBI • Grading et pronostic • Au diagnostic initial : pas de fixation sur les tumeurs de bas grade, pas de différentiation • Diagnostic différentiel entre récidive tumorale et radionécrose • Etude sur 80 patients suivis après la scintigraphie au moins 6 mois ou confirmation par biopsie : Se = 90%, Sp = 91% et précision diagnostique = 90% (Le Jeune 2006)  récidive d’un astrocytome fronto-pariétale gauche de grade III  nécrose centrale associée à une récidive en couronne

  20. LES TRACEURS TEMP : LE 99mTC-MIBI • Suivi sous chimiothérapie • Evolution des index de fixation du traceur (T/NT) fonction de l’efficacité de la chimiothérapie (Le Jeune 2004)

  21. LES TRACEURS TEMP : LE 99mTC-MIBI • Guidage pour les biopsies • Récidive d’un oligo-astrocytome de grade III  Récidive d’un oligo- dendrogliome de grade III

  22. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Seul traceur TEP utilisable en routine • AMM en neurologie : épilepsie «  localisation des foyers épileptogènes dans le cadre du bilan pré-opératoire des épilepsies temporales pharmaco-résistantes » • Principe :possibilité de détecter ou de mesurer l’activité métabolique des organes ou des tumeurs en exploitant leur forte consommation de glucose

  23. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Rappels sur le traceur • analogue du sucre marqué au Fluor 18 • Biodistribution normale : activité très importante physiologique au niveau cérébral • Augmentation importante de la consommation de glucose par les cellules malignes permet son utilisation dans l’étude des tumeurs cérébrales primitives

  24. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Courbes activité – temps mesurées sur une série dynamique TEP dans le cortex pariétal (R. Trébossen, Orsay)

  25. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Procédure de l’examen • Recommandations de la Société Européenne • Patient à jeun depuis 4h. • Injection intraveineuse de 370 MBq en 2 et 150 MBq en 3D • Acquisition débute au moins 30 min après l’injection • Image de transmission : TDM, sources externes (avant l’injection du 18F-FDG) • En pré-coups : 100 à 200 millions de cps, correspond à une durée de 15 à 30 min • En pré-temps : 15-20 minutes en 3D • Reconstruction : FBP (Hanning), OSEM • Correction d’atténuation : meilleure visualisation des structures profondes

  26. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Fixation normale Coupes sagittales Coupes transverses Coupes coronales

  27. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Prise en charge initiale • Grading histologique • 1982 Di Chiro : corrélation positive entre le grade tumoral et l’activité glycolytique de la tumeur • 2003 Padma : étude rétrospective sur 137 patients avant traitement et histologie • Fixation faible : 86% bas grade • Fixation élevée : 93% haut grade, 7% faux positifs (11 bas grade avec évolution péjorative rapide) • 2012 Gulyas : • Se : 70-100%, Spe : 70-80% • Haut /bas grade : Se = 70%, Spe = 100%

  28. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Facteurs pronostiques • Valeur pronostique : index de fixation corrélée à la survie (Barker 1997, Padma 2003 ) • Diminution de la consommation de glucose par le tissu sain (DeLaPaz 1983, Hölzer 1993) • Autour de la tumeur (haut grade) : oedème, inactivition fonctionnelle, infiltration • À distance • controlatéral, cervelet • oedème, HTIC, corticothérapie • régions fonctionnellement liées à la zone tumorale : réorganisation des circuits neuronaux

  29. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG A : grade 2 activité méta < subs grise B : grade 3 C : oligodendrogliome activité méta svt tres élevée D : grade 4 nécrose centrale typique Heiss et al 2011

  30. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG

  31. TEP-FDG double phase 2 acquisitions 1h et 5h après l’injection de 150 MBq de 18F-FDG Acquisition 3D, 15 min Analyse visuelle, index de rétention (T-P/P) et ratios T/NT  amélioration du contraste des images : augmentation de la distinction entre tumeur et substance grise (excretion + rapide par le tissu sain)  intérêt dans le suivi des bas grades pour diagnostiquer les dégénérescences anaplasiques LE TRACEUR TEP : 18F-FDG

  32. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG Oligodendrogliome grade II initial avec dégénérescence localisée : meilleure visualisation de la lésion par rapport au tissu cérébral environnant sur l’acquisition 18FDG-TEP tardive (5h) comparativement à l’acquisition précoce (1h)

  33. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG Récidive d’un grade 3 Dégénérescence anaplasique d’un grade 2 initial non traité Spence et al 2004

  34. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Guidage des biopsies / Intérêt en radio-chirurgie • Levivier M/ Goldman S (1995, 2004): • Faible fixation dans les bas grades • Difficulté à contourner les tumeurs hypermétaboliques proches de la substance grise • par contre diagnostic positif dans 100% des cas si la biopsie est réalisée dans la zone hypermétabolique, permet ainsi de diminuer le nombre de biopsies (JNM 2004)

  35. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Limites du FDG : • Délimitation des limites tumorales. Planning de traitement de radiothérapie • Pour améliorer la détermination du volume tumoral à irradier • Concordance des études récentes • pas de place pour le FDG • Détection de la tumeur résiduelle après chirurgie Dhermain 2010 Lammering 2010 Heiss 2011

  36. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG • Détection des récidives • Rendue difficile par la fixation intense du cerveau sain • Diagnostic devant un hypermétabolisme (Glantz 1991, De Witte 1996, Chao 2001) • Variation importante des résultats suivant les études • Se entre 43 et 88% • Sp entre 40 et 100% • Meilleure dans les récidives de haut grade • inter-observateur mauvaise = 73% (Van Laere 2004) • Augmentation de la Se et de la Sp par la fusion multimodale avec les images morphologiques d’IRM qui délimitent le volume tumoral

  37. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG

  38. LE TRACEUR TEP : 18F-FDG

  39. TRACEURS DÉRIVÉS DES ACIDES AMINÉS • 11C méthionine : 11C MET • 18F Fluoroéthyl tyrosine : 18F FET • 18F DOPA • Forte fixation du traceur sur le tissu tumoral par rapport au tissu sain • Pas de mesure directe de la synthèse des protéines ou de la rupture de la BHE • Mesure l’augmentation du transport médiaté par le système transporteur des AA : système L • Système surexprimé par le tissu tumoral en rapport avec l’augmentation de l’activité cellulaire

  40. LE TRACEUR TEP : 11C-méthionine • Rappels sur le traceur • Se fixe sur les tumeurs cérébrales même en l’absence de rupture de la BHE (Bergström 1983), indépendamment de la PDC en IRM (Herholtz 1998 : mise en évidence de tumeurs de grade IV sans PDC sur l’IRM mais présence d’une fixation de 11C-MET) • Limites : ½ vie de 20 min, réservé aux centres qui ont un cyclotron sur site

  41. LE TRACEUR TEP : 11C-méthionine  fixation de la méthionine sur un glioblastome multifocal

  42. LE TRACEUR TEP : 11C-méthionine • Grading tumoral • Corrélation entre intensité de fixation et le grade tumoral, permet de différentier les tumeurs de bas grade et les tumeurs de haut grade, mais pas les tumeurs de grade III et IV (Derlon 1989) • Fixation sur 98% des gliomes quelque soit le grade (étude de de Witte 2001 sur 85 patients) • Sens globale de détection = 76-95 % et pour les bas grades 65-85 % (Herholz 1998) • Spé = 87 % (seuil 1.47) pour différentier tumeur versus non tumeur (Herholz 1998)

  43. LE TRACEUR TEP : 11C-méthionine • Limites • Risque de FP = lésions démyélinisantes, nécrose, ischémie, abcès, infarctus, hématomes, autres tumeurs (Dethy 1994, 1995) • Exactitude diagnostique = 79 %(Herholz 1998 – 196 patients) • Pronostic • De Witte 2001 : intensité de fixation corrélée avec la survie, dans les grades II et III considérés séparativement (28 II - index > 2.2, 57 III – index > 2.8 ) (analyse visuelle ou semi quantitavive) • Nariai 2005 : corrélation entre fixation MET et index de prolifération Ki-67

  44. LE TRACEUR TEP : 11C-méthionine • Grading et pronostic : étude de Singhal et al (2012) • Comparaison 11CMET, 18FDG ET IRM • 97 patients avec histologie de tumeurs gliales confirmée • 72 haut grade, 25 bas grade • Suivi de 35 +/-4 mois • Fixation significativement plus élevée dans les hauts grades avec les 2 traceurs • Dans les hauts grades • pas de différence significative dans la survie ni avecle 11CMET, le FDG ou la PDC en IRM • Dans les bas grades • Médiane de survie plus faible si fixation élevée de 11CMET (index T/N > 1.51, pas de différence significative dans la survie avec le FDG ou avec la PDC en IRM

  45. LE TRACEUR TEP : 11C-méthionine • Délimitation des limites tumorales • Meilleure qu’avec le 18F-FDG, utilisable en cas de bas grade • Fixation du traceur non seulement dans la portion solide de la tumeur mais aussi dans les zones infiltratives ou post thérapeutiques • Corrélation de la fixation et des limites tumorales : Se = 87%, Sp = 89% (Kracht 2003)  Intégration de la 11C-MET-TEP dans le planning de TTT de la radiothérapie stéréotaxique : aide à la définition du volume cible (Kracht 2003, Grosu 2003)  Guidage des biopsies et des exérèses chirurgicales

  46. LE TRACEUR TEP : 11C-méthionine • Pirotte et al 2009 (Neurosurgery) • 66 patients • 23 FDG, 43 MET / IRM • Modifications de 80% des procédures chirugicales • Intégration de la TEP à la définition du volume cible chirurgical • Amélioration de la délimitation des contours tumoraux • Meilleure détecion et exérèse des tissus anaplasiques • Meilleure survie des patients • - Negativité des TEP en post op (8 j post chir) corrélée à la survie • (suivi pendant 10 ans) • - Pas de corrélation survie / PDC IRM

  47. LE TRACEUR TEP : 11C-méthionine • Détection des récidives • Etude sur 30 patients suivis et traités initialement pour un gliome (Van Laere 2005), comparaison 11C-MET/ 18F-FDG • Suspicion clinique et/ou IRM de récidive • Hyperfixation 11C-MET : 28/30 • Hyperfixation 18F-FDG : 17/30 • Inter observateur 100% avec la MET • Complémentarité des 2 traceurs

  48. LES TRACEURS TEP : 18F-FDG et 11C-MET • •Complémentarité des 2 traceurs : • exactitude diagnostique dans le cadre de suspicion de récidive (Van Laere 2004) 1er cas : délimitation de la tumeur avec la méthionine et appréciation du haut grade par le FDG

  49. LES TRACEURS TEP : 18F-FDG et 11C-MET 2ème cas : délimitation de la tumeur avec la méthionine et absence de fixation du FDG par la tumeur de bas grade

  50. LE TRACEUR TEP : 11C-méthionine • Pirotte et al (2005) Grade IV IRM + FDG + MET + Grade II IRM : PDC - FDG : - MET : +

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