Les tumeurs neuro endocrines

1. Les tumeurs neuro endocrines COLOMBA E 26/2/14

2. Introduction • Cas clinique MrL. Pierre • Classification des TNE : • Marqueurs pronostiques • Pronostic • Prise en charge thérapeutique • Chirurgie • Chimiothérapie • Stratégie locales • Chimioembolisationdoxorubicinestreptozocine • Embolisation portale • Thérapie ciblée

3. Introduction: • Les tumeurs neuro-endocrines (TNE) = groupe de tumeurs susceptibles de naître en tout point de l’organisme et caractérisées par leur capacité à sécréter des hormones. • rares : incidence annuelle = 2 à 5 cas /an /100 000 h • souvent entre 40 et 60 ans. • groupe hétérogène de tumeurs • Sauf tumeur carcinoïde de l'appendice moins de 30 ans. • Les patients atteints de néoplasie endocrinienne multiple de type I (NEM-I) ou maladie de vonHippel-Lindau (VHL), peuvent avoir une apparition 15 ans plus tôt • Patients à adresser aux centre de référence+++

4. Introduction • Architecture endocrinoide régularité celullaire • TNE sécrétanteset hypervascularisées • Au moins 1 marqueurs + : chromogranine A, syneptophysine, NCAM • + KI 67 • Le plus grand groupe de neuroendocrine dig= tumeurs carcinoïdes de l’intestin grêle • Incidence des TNE en augmentations • 75 % sont d’origine digestive mais seulement 1% des k dig • Environ 40 % ont un sd carcinoïde = flush, diarrhée et la fibrose de l'endocarde . • Le taux de survie à 5 ans pour les patients avec TNE du pancréas = 60 à 100 % si localisée, 40 % régionale, 29% si métastatique et 80% tous stades. • De même , pour l'intestin moyen classique carcinoïdes le taux de survie à 5 ans a été rapportée pour être de 60%

5. introduction • Marqueurs tumoraux : chromogranine A témoin de sécrétion hormonale diverses : • insuline , glucagon, polypeptide pancréatiques ,VIP , somatostatine,  ou hormone de sécrétion ectopique. • Le risque métastatique est variable En fct du type tumoral.Groupe hétérogènes !!!

6. Cas clinique: Mr L. • HDM: douleurs abdominales hypogastriques évoluant depuis plus d'un an • Découverte d’un foie multi nodulaire sur une échographie hépatique réalisée dans le cadre d’un bilan étiologique des douleurs abdominales. • ATCD: HTA, SAS appareillé, polype colique en dysplasie modéré à sévère en 2007 et 2012 , HBP, dyslipidémie une rhinite allergique, une chirurgie du bras droit, une chirurgie d'une maladie de Dupuytren • OMS 0, un bon état nutritionnel, un poids à 80 kg pour une taille d'1m69, un bilan biologique normal, coloscopies de surveillance régulières.

7. Cas clinique: Mr L. • FOGD : 2 polypes gastriques dont un mesure 6 mm d’aspect framboisé qui a été biopsie : pas de cellules néoplasiques. • Colonoscopie : polypéctomie l’anapath est revenu en faveur adénome tubuleux en dysplasie modérée. • tumeur neuro-endocrine iléale terminale grade 2 de l’OMS • TDM TAP: métastases hépatiques synchrones grade II de l’OMS • PBH ciblée =  : carcinome neuroendocrine grade 2 ki67 entre 5-10% • Octréoscan: fixation hépatique, iléon terminal et ganglions médiastinaux  et lombo-aortique, foyer d’hyperfixation de la partie inférieure de manubrium. • ETT en ville pour s'assurer de l'absence de cardiopathie carcinoïde • Biologie : chromogranine A 749ng/ml

8. Cas clinique: Mr L. • RCP RENATEN juillet 2013 : chirurgie première de la lésion iléale primitive du fait du risque d'occlusion potentielle et exploration per-opératoire des métastases hépatiques pour évaluer leur potentielle résécabilité. • Chirurgie première de la tumeur primitive iléale terminale et staging tumoral hépatique pour évaluer la résécabilité • Résection iléo-colique le 9/8/13 : TNE grade I (Ki67<2%) classée pT4N1 avec engainements et envahissements vasculo-nerveux. Métastases hépatiques non résécables à l'exploration peropératoire. (4 lésions à gauche, à droite 7 cm au niveau du dôme) au total : 11 lésions dans le foie droit. • En octobre 2013 RCP RENATEN l’indication d’une 1èrechimioembolisation hépatique à la doxorobucinedans le cadre de l’essai EVACEL qui associe à la chimioembolisation du foie en 2 temps une thérapie ciblée orale (everolimus). • 2èmechimioembolisationau niveau du foie gauche le 19 novembre 2013. • Debutde l’éverolimus le 24/10/13Douleur abdominale grade 3, Herpès grade 2, Constipation grade 1, toxicité cholestérol grade 1, toxicité triglycérides grade 2. Everolimus arrêté pendant l'intercure pour éruption cutanée urticarienne. • Pause de l’everolimus le 7/10/13 pour tox de grade 2 réintroduction à 5 mg/j le 19/11/13 • Evaluation de décembre bon EG dyslipidémie de grade 2 taritée

9. DIFFERENTS TYPES selon • Leur siège : les plus fréquents sont le poumon, l’intestin grêle, l’appendice, l’estomac, le rectum, le pancréas. • Mais aussicôlon, peau, reins, larynx, oesophage,ovaires, vessie… • Les sécrétions hormonales produitesresponsables de manifestations cliniques spécifiques = tumeur “fonctionnelle”. • le plus souvent = sérotonine plus rarement insuline, gastrine… • L’histologie bien différenciée secrétantes ou peu différenciée • TNE bien différenciées = carcinoïdes : poumon ou digestives sécrétant sérotonine Livret des TNE de l’IGR

10. Autres: pulmonaire, cutanées, vessie, pancréas, cavum, ovaire Pancréas: Sécrétantes: insulinome, glucagonome Non sécrétanteincidentalome Jéjunum et iléon : vrai carcinoides Duodénum: gastrinome Appendice ileocaecale: pbm non R0 Colon, Rectum: carcinome NE

12. Etiologies: • (< 5% du total des TNE) = originegénétique • Sd de prédisposition aux tumeurs: • néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) • maladie de Von Hippel-Lindau • sclérose tubéreuse de Bourneville • et neurofibromatose de type 1.

13. Sd clinique • GE: diarrhées, flush, RGO ulcère ; (gastrinome) • Cholera pancréatique : (VIPome stimule la motricité gastro-intestinale et les sécrétions exocrines pancréatiques et intestinales) 3 à 5 k/an • endoc: hypoglycémie (insulinome ) 75 k/an • Diabète ; glucagonome, somatostatinome • Dermato: érythème nécrolytique migrateur = (glucagonome) • Sd tumoral • Sd fonctionnel ds < 20% des cas • 5 à 10 % des TNE pancréatique ont une NEM 1 • Autres: fortuite, dépistage

14. TNE pancréatiques : fonctionnel 150 k/an en France gastrinome, insulinome • T. carcinoides: 600 k/an sécréte sérotonine grêle++ • Bien différencié = 85% • 75% intestin grêle tx de survie à 5 ans = 56% • 20% de panéas • Peu différenciée =15% • 60% œsophage • Estomac colon pancréas taux de survie à 3 ans = 3% • Grele exceptionnel<1%

15. Classification • Des études ont démontré la supériorité en terme pronostique de la classification anatomo pathologique et ou de l'index mitoTiquepar rapport au stade TNM. • Quelques soit la tumeur primitive , carcinomes endocrines M+ peu différenciés se caractérise par un taux DE SURVIE a 5 ans < 20% lorsqu'ils sont traités . • Le diagnostic précoce = urgencethérapeutique . • Au sein des TNE gastro entero pancréatiques bien différenciés la supériorité de l'évaluation de l'index mitotique couplé a la présence de nécrose pour le pancréas par rapport au stade TNM a également été démontré dans quelques études.

16. Classification OMS 3 concepts principauxLa classification anatomopathologique incluant l'index de prolifération fait parti des principaux marqueurs pronostiques

17. Bilan initial • Tests de stimulation dynamiques peuvent être requises dans des cas spécifiques ( jeûne test pour insulinome ; essai sécrétine pour gastrinomes, etc.) • marqueursnon spécifiques comme la chromogranine A , NSE , urinaire 5HIAA • valeur clinique dans de nombreuses tumeurs neuroendocrines digmeme celle sans sd fonctionnel • TDM TAP, IRM, octreoscanner(= scintigraphie des récepteurs de la somatostatine pour TNE bien diférenciée++) • petscannerpour indifférenciée, endoscopie • EE> TDM IRM octreoscanner pour petites lésions avec sdfcnelGold standard

18. Bilan initla en fct de la localisation • Insulinome: loc au pancréas petite taille TB ronde hypoéchogène fixe peu à l’octréoscanner = TB ds 80 % des k • Gastrinomeloc duodénal pancréatique adppéripancréatique à recherche + sensible • EE + faible sur locduodénale < octréoscanner • Si loc gastrique EE> octreoscanner (faire les 2) • Pas d’indication si chirdécidée • Si patient à risque chirurgicale ponction sous EE • Si TNE bien différenciée : surveillance à discuter

19. Octreoscan • Indium 11 • Jo injection • J1 scinti • J2 doute • Fixation physio du foie • Cher • Irradiant 2 fois plus que le petscanner • Faux négatif des indifférencié

20. la somatostatine • = substance physiologique régulant les sécrétions hormonales dans l’organisme via les récepteurs de la somatostatine. • Dans certaines TNE, les cellules tumorales conservent ces récepteurs à leur surface. • Ces récepteurs spécifiques de la cellule tumorale peuvent être mis en évidence par une scintigraphie des récepteurs à la somatostatine = Octréoscan®. • Pour cet examen, on utilise un produit, analogue de la somatostatine, sur lequel on va fixer une substance radioactive en faible quantité pourvisualiser les cellules tumorales porteuses de ces récepteurs. • La présence de ces récepteurs en quantité suffisante offre une possibilité supplémentaire = radiothérapie métabolique

21. Pronostic • variable • Les caractéristiques de l’examen anatomopathologique: le degré de différenciation des cellules tumorales. • Les facteurs liés aux caractéristiques tumorales : le siège du primitif, sa taille, le caractère localisé ou non l’existence de métastases. • L’existence éventuelle d’une sécrétion hormonale

22. Marqueurs pronostiques • Des marqueurs tjrs discutés: Nb de métastase hépatique , l âge, pente de progression tumorale • = indicateurs pour distinguer ds population hétérogènes des sous groupes plus homogènes qui pourraient être la cible d'approches thérapeutiques plus standardisées. • Récepteur a la somatostatineLa majorité des carcinomes endocrines gastro entero pancréatiques bien différenciés expriment ce récepteur , l expression des isoformes du R associé a un index de KI67 a moins de 2% est corrélé à un taux de survie à 5 ans de 91%. Si absence de ces R taux = 60%.

23. Prise en charge thérapeutique: abstention • Une attitude attentiste pas tjrs justifiéeDes TNEP plus ou moins évolutive • Durante et al a combiné l'analyse de différent marqueurs pronostiques. Cette analyse a conduit à identifier pour un groupe de patients juge non a risque selon ces facteurs une recommandation d'attitude wait ans see • Analogues de la somatostatine • Limite la progression tumorale mais moins efficace si lésions secondaires hépatiques importante

24. Prise en charge thérapeutique:Chirurgie du primitif • Si maladie localisée chirurgie = tt curatif taux de survie à 5 ans 80 à 100 % • Si maladie métastatique chirurgie place importante pour réduire masse tumorale +/- concomitant d’un tt systémique • Du primitif limite complications • Loc Appendice >1 cm : TB absention • Si > 2 cm hémicolectomiedroitesi N+, meso envahie, embols • Approche chirurgicales variées • Chirurgie en deux temps primitif et métastases hépatiques • Combinaison de chirurgie et de radiofréquence

25. Prise en charge thérapeutique:Chirurgie des MH

27. Prise en charge thérapeutique:TT médical: • Tt de référence pour les TNE digestives • Chimiothérapie • Mais efficacité limitée dans les tumeur a faible index de prolifération • Streptozocine seule ou en asso avec la doxo reste validé (EU) mais avec une efficacité décriées ds la littérature McCollum AD Am J oncology 2004 • Antisécrétoires: analogue de la somatostatine • validé ds TNE fonctionnelles limite la symptomatologie, limite la progression tumorale Oberg K anal of oncology 2004, Rinke A JCO 2009 • non validé ds TNE sans sdfcnel • Interferon alpha:

28. chimiothérapie

29. chimiothérapie • 5FU streptozocine • Néphrotoxicité et toxcumulative, diabète survP • PU cholestaseIR • 5FU doxostrepto OS à 2 an 74% • Xélox • TMZ • Kulke 2009 clinicalcancer

30. J Clin Oncol.dec 2004 1; 22 (23) :4762-71.Fluoro-uracile, la doxorubicine, la streptozocine et dans le traitement des patients atteints de carcinomes endocrines pancréatiques localement avancés et métastatiques.Kouvaraki MA 1 • Le rôle de la chimiothérapie systémique dans la gestion du cancer du pancréas endocrine (carcinome îlot; PEC) est un sujet de controverse considérable. Les taux de réponse variant de 6% à 69% ont été rapportés pour une chimiothérapie à base streptozocine. Nous avons étudié rétrospectivement 84 patients avec localement avancé ou métastatique PEC qui avaient été traités avec le fluorouracile, doxorubicine, et streptozocine (FAS) pour déterminer le taux de réponse objective, la durée de survie sans progression (PFS), et la durée de survie globale (OS) . • PATIENTS ET MÉTHODES:Lespatients éligibles étaient histologique ou cytologique confirmation de leur tumeur et la maladie mesurable sur la tomodensitométrie ou d'imagerie par résonance magnétique. La réponse au traitement a été évaluée dans cette étude en utilisant les nouveaux critères internationaux proposés par les critères d'évaluation de réponse en Comité tumeurs solides. • RÉSULTATS:Soixanteet un des patients étaient des hommes et 23 étaient des femmes, avec un âge médian de 54 ans (extrêmes: 24 à 78 ans).Le taux de réponse (RR) de SAF était de 39%, avec une durée de réponse médiane de 9,3 mois. Le taux de survie sans progression à 2 ans était de 41%, et le taux d'exploitation de 2 ans était de 74%. L'étendue de la maladie du foie métastatique corrélée avec une PFS pire (P = 0,01 par le test du log-rank) et un OS pire (P <0,0001 par test logarithmique par rangs). Les analyses ont montré que le remplacement métastatique de plus de 75% du foie et une chimiothérapie antérieure étaient indépendamment associés à PFS inférieur.

31. Prise en charge thérapeutique:Stratégies locorégionales: • Embolisation portale but = produire ischémie de territoire tumoraux très vascularisés par voie radiologique ou chirurgicale • Chimioembolisation : combine effet de l’anoxie produite par l’occlusion de l’artère hépatique avec effet antitumoral de la chimiothérapie injectée dans l’artère hépatique délivré au niveau locorégionale • Petites particules lipoiodées à base de doxorubicine ou streptozocine (supérieure mais + toxique) Marrache F 2007 Br J Cancer • Qq études mais faibles effectifs et groupes de patients hétérogène • Taux de réponse de 37% • Réduirait la taille tumorale , contrôlerait les symptomes lié à la sécrétion hormonale • Efficacité supérieure Meortel and al Ann internmed 1994 • Gupta and al Cancer 2005

32. Prise en charge thérapeutique:Stratégies locorégionales: • radiofréquence, aux microondes ou cryothérapie. • technique de destruction thermique des tumeurs par courant électrique ou onde électromagnétique de haute fréquence. • Une électrode, placée au sein du tissu à détruire sous guidage du scanner ou de l’échographie, délivre localement le courant électrique. • Cette technique nécessite une anesthésie générale et une hospitalisation de 1 à 3 jours.

35. Prise en charge thérapeutique:Thérapies ciblées • Anti VEGF: sunitinib • NEJM 2011 sunitib PFS multiplié par 2 PFS 7 mois mais pas OS pb de cross over • Inhibiteur de mtor: everolimus • EverolimusYao NEJM 2011 SSP 11 ois vs 4 mois placebo

37. Radiothérapie métabolique: • efficace pour les TNE avec récepteurs à la somatostatine. • molécule radioactive = radionucléide sur un analogue de la somatostatine pour conduire le produit radioactif dans la tumeur. • Yttrium 90, le Lutetium 177 ou l’Indium 111. • Après injection intra-veineuse, le radionucléide porté par l’analogue de la somatostatine va se fixer sur les récepteurs des cellules tumorales et les irradier de façon spécifique. • actuellement nonaccessibleque dans quelques pays européens (bientôt en France).

38. chirurgie Analogue de la somatostatine Meta H TACE difffus Chimiothérapies TT ciblés RCP Pas de gold standard RENATEN

40. Conclusion:

41. Take home message • grande diversité des TNE et de leur grande hétérogénéité dans leur profil évolutif • PEC thérapeutique complexe • A adapter à chaque patient par une équipe spécialisée multidisciplinaire • prise en charge dans un des centres français de référence, regroupés au sein d’un réseau appelé RENATEN (Réseau National de Prise en charge des Tumeurs Neuro Endocrines Malignes Rares Sporadiques et Héréditaires).