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RECOMMANDATIONS Cathéters veineux centraux en oncologie

RECOMMANDATIONS Cathéters veineux centraux en oncologie. Groupe de travail COMEDIMS CHU AMIENS Bruno TRIBOUT Abir PETIT. Facteurs de risque de MTEV lors Cancer.  Chimiothérapie  Tamoxifène  Thalidomide  Cathéters veineux centraux malgré flushs héparine

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RECOMMANDATIONS Cathéters veineux centraux en oncologie

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  1. RECOMMANDATIONSCathéters veineux centrauxen oncologie Groupe de travail COMEDIMS CHU AMIENS Bruno TRIBOUT Abir PETIT

  2. Facteurs de risque de MTEV lors Cancer •  Chimiothérapie •  Tamoxifène •  Thalidomide •  Cathéters veineux centraux malgré flushs héparine •  Facteurs de croissance : GM-CSF •  Stade du K : Stade IV (M+) > Stade II • masse tumorale, comorbidité •  Comorbidités associées : • chirurgie, alitement, infection • Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136 • Rickles FR Haemostasis 1998;28(suppl 3):43-49

  3. Facteurs de risque de thromboses KT centraux (2) • Facteurs liés au cathéter • Structure chimique KT • Diamètre KT • Nombre de lumières • Position extrémité KT • Côté insertion • Technique d’insertion • Insertion préalable KT • Infection liée KT Verso M, Agnelli G J Clin Oncol 2003;21:3665-3675

  4. Prophylaxie TV liées KT centrauxWarfarine à faible dose

  5. Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : warfarine faible dose • Essai prospectif, randomisé, ouvert • KT veineux central + chambre implantable : flush héparine, prélèvements sanguins • Warfarine 1mg/j débutée 3 j avant insertion  90 j:TP-INR modifié 4/42 9,5 % • phlébographie Mb Sup J 90 si anorexie • Warfarine(n=42) Contrôle (n=40) • TVP phlébo J90 4/42 9,5 %p < 0,00115/40 37,5 % • RRR : 75 % • RRAbsolu : 28 % [9,7 - 44,5 %] • Nb patient Tt : 3,6 [2,25 - 10,3] • TVP sympto/TVP phlébo 4/4 10/15 • Bern MM Ann Intern Med 1990;112:423-428

  6. Protocole (1) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dose fixe • Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mg • Administration dose fixe de 1mg/j débutée 3 j avant pose KT • pendant durée du KT • Surveillance TP/INR • - 1ère semaine : hypersensibilité warfarine • - mensuelle • - si anorexie • Bern MM Ann Intern Med 1990;112:423-428

  7. Warfarine faible dose • Essai prospectif, randomisé, double aveugle, contrôlé, multicentrique • KT central cancer 03/99  07/02 • Protocole:Warfarine 1mg/j • 1ère administration ≤ 72h insertion • arrêt si thrombopénie ≤ 20 000/mm3 • TVP symptomatique 11/255 4% Délai survenue thrombose médiane 92j • Warfarine Contrôle • TVP symptomatique 6/130 4,6%NS5/125 4,0% • Occlusion KT recours thrombolyse locale 8 11 • Retrait KT pour dysfonction 4 8 • Complication KT + TVP Symptomatique 18/130 13,8%NS 24/125 19,2% • Hémorragies mineures et majeures NS • Interruption du traitement pour thrombopénie ≤ 20 000/mm3 191/255 75% • Couban S ASH 2002

  8. Prévention MTEV : Chimiothérapie K sein métastatique stade IV • Essai prospectif, randomisé, multicentrique, double aveugle • Warfarine : 1 mg/j pour 6 semaines Levine MN Lancet 1994;343:886-889 • puis ajustement dose INR : 1,3 - 1,9pour durée chimiothérapie • Warfarine (n=152) Placebo (n=159) • KT veineux central 4 7 • Dose Warfarine2,6 ± 1,2 mg/j • INR1,5 ± 0,3 aléatoire • durée exposition risque 199 ± 126 j 188 ± 137 j • MTEV TVP 0 6 • EP 1 1 • symptomatique 1/1520,7 %p = 0,031 7/159 4,4% • RRR : 85% • RRAbsolu : 3,7%[0 - 8,2 %] • Nb patient Tt : 27 [12 - 7797] • Hémorragies majeures 1 NS 2 • Survie 57% NS 63%

  9. Protocole (2) : prévention thrombose KT central par warfarine à faible dose • Warfarine Coumadine® : comprimé à 2mg • Dés début chimiothérapie • Administration dose fixe de 1mg/j pendant 6 semaines • maintien INR < 2 fréquence TP-INR : 2 semaines • Puis ajustement dose pour obtenir TP-INR • cible= 1,5 intervalle [1,3 - 1,9] • dose moyenne : 2,6 mg/j • fréquence TP-INR : 1 semaine • Poursuite pendant durée de chimiothérapie • (6 cures mensuelles = 6 mois) fréquence TP-INR : chaque cure • Levine MN Lancet 1994;343:886-889

  10. Prophylaxie KT par Warfarine: enquête de pratique • Enquête rétrospective : Albuquerque USA • prophylaxie KT par Warfarine • 03/1997 à 03/1998 4/39 10% • 04/1998 information aux médecins • 07/1998 à 12/1998 7/35 20% NS • 03/99 infirmière clinicienne prescrivant warfarine 1mg/j • “protocole médecin-indépendant” • 03/1999 à 12/1999 41/43 95% p< 0,001 • Confusion : QUI prescrit ? : Chirurgien implantant KT ou Cancérologue • Oubli • Thrombose veineuse confirmée par phlébographie • avec Warfarine : 0/52versus sans Warfarine : 4/65 (6%)p= 0,06 • Carr KM J Clin Oncol 2000;18:3665-3667

  11. Interaction : Warfarine  Fluorouracile • Essai I: 07/99  08/01 • 95 patients consécutifs INR  métastases hépatiques : 43% • Warfarine 1mg/j 1ère administration ≤ 24h insertion • Chimiothérapie 5FU  protocole • INR  2 31/95 33% 12/41 M+ hépatiques 29% • INR 2 ↔ 3 6 6% • INR 3 ↔ 5 18 19% • INR  5 7 7% • Hémorragies 8/95 8% 7/8 INR > 1,5 [1,3 ↔ 8,8] • épistaxis 6 • hématurie 2 • Aucun lien : métastases hépatiques  INR ou hémorragies • Essai II : 04/00  08/02 • 50 patients INR  métastases hépatiques : 78% • Chimiothérapie FOLFOX : FU + folinate + oxaliplatine • INR > 1,5 25/50 50%délai médian ↑ INR : 69j [14 – 160j] • INR 3 ↔ 6 4 8% délai résolution INR après arrêt warfarine : 48h • INR  6 4 8% • Masci J Clin Oncol 2003;21:736-739 Magagnoli M Ann Oncol 2003;14:959-960

  12. Prophylaxie TV liées KT centrauxWarfarine versus HBPM

  13. KT central : Warfarine versus Nadroparine • Essai prospectif, randomisé, ouvert, multicentrique • Nadroparine 2850 U/jWarfarine 1mg/j • TVP phlébographiques 3 mois • 6/21 28,6% NS 4/24 16,7% • Hémorragies majeures NS • Mismetti P Haematologica 2003;88:67-73

  14. Prophylaxie TV liées KT centrauxHBPM

  15. Prévention thromboses cathéters veineux centraux chez cancéreux : HBPM • Essai prospectif, randomisé, ouvert • KT veineux central sous-clavier + chambre implantable : flush héparine  1/semaine • Daltéparine Fragmine® 2500 UI sc/j débutée 2h avant insertion  90 j • phlébographie Mb Sup • Daltéparine(n=16) Contrôle(n=13) • TVP sous-clavière 1/16 6%p=0,002 8/13 62% • RR : 6,75 [1,05 - 43,58] • RRRelatif :90% • RRAbsolu :55%[21 - 77%] • Nb patient Tt : 1,8 [1,3 - 4,7] • Hémorragies 0 0 • Comité éthique : arrêt prématuré essai  bénéfice observé • Monreal M Thromb Haemost 1996;75:251-253

  16. KT central : Daltéparine (1) • Essai phase III 08/99  01/01 • double-aveugle, randomisé, contrôlé, randomisé, multicentrique • Cancers (leucémies exclues) KT central • Protocole : Daltéparine 5000 UI/j versus placebo • 1ère administration ≤ 5 jours insertion  16 semaines • Flush HNF autorisés • Critères évaluation : • - TEV symptomatique ou nécessitant Ttt anticoagulant ou thrombolytique • sauf thrombolyse locale • - Retrait KT pour obstruction • Hypothèse : placebo 30%  HBPM 12% perte : 15% n= 290 + 145 • Ttt Accompli : 67% patients  progression maladie ou effets autres Ttt • Reichardt P ASCO 2002

  17. KT central : Daltéparine (2) • ≤ 5 jours insertion  16 semaines • Ttt Accompli : 67% patients  progression maladie ou effets autres Ttt • Daltéparine 5000 UI/j Placebo • Critères évaluation 11/294 3,7%NS5/145 3,4% • TEV symptomatique • Retrait KT pour obstruction • Hypothèse12% ←30% • Hémorragies majeures2/285 0,7% NS2/140 1,4% • Reichardt P ASCO 2002

  18. Prophylaxie TV liées KT centrauxHNF flush

  19. Héparines  IV KT centraux : Bénéfice/Risque (1) • Flush héparine NF :10 UI/ml 100 UI/ml 1000 UI/ml 5000 UI/ml • Quelle dose héparine NF ? • Efficacité versus Flush NaCl 9 °/°° ? • Voie administration héparines : IV KT ou Sc ? • caillot développement face externe du KT : manchon • anticoagulation du sang circulant autour du KT nécessaire • pour prophylaxie formation du caillot occluant extrémité KT • Stephens LC Transfus Sci 1997;18:187-193

  20. Héparines  IV KT centraux : Bénéfice/Risque (2) • Innocuité des flushs ?  Complications • heparin flush syndrome • monitoring inadéquat, surdosage, hémorragie • thrombopénie induite par héparine ± thrombose • incompatibilité médicamenteuse entre héparine et : • pénicilline G, méthicilline morphine • gentamicine, • vancomycine • érythromycine • tétracycline • Stephens LC Transfus Sci 1997;18:187-193

  21. Recommandations pour prévention MTEV chez les patients cancéreux médicaux • IndicationProphylaxie • Cathéter veineux central 1) Warfarine 1mg/j • si échec • 2) Fragmine®2500 UI/j • Patient ambulatoire Warfarine faible dose • ATCD MTEV INR cible : 1,5 [1,3 - 1,9] • compression par masse pelvienne • chimiothérapie • Patient alité HNF ou HBPM • Levine MN Thromb Haemost 1997;78:133-136

  22. Occlusion de KT centralthrombolyse locale

  23. Flush : Héparine versus Urokinase (3) • Essai prospectif, randomisé, contrôlé, ouvert, multicentrique, phase III • 07/97  12/98 • KT tunnellisé ou chambre implantable • Patients : pédiatrie onco-hémato (médiane d’âge = 4,5 ans) • Flush 2x/mois : Urokinase 5000U/ml vs HNF 100 UI/ml • 1er flush ≤ 7ème jour après pose du KT • Suivi : médiane = 4,5 mois • Dillon J Clin Oncol 2004;22:2718-2723

  24. Flush : Héparine versus Urokinase (4) • Flush 2x/mois Urokinase 5000 U/ml HNF 100 U/ml • Suivi : 4,5 mois n= 284 n= 284 • Occlusion KT 23% p= 0,02 31% • Délai 1ère occlusion KT 1,7 ‰ KT-j p= 0,003 2,8 ‰ KT-j • - chambre implantable 1,23 ‰ KT-j p= 0,03 2,2 ‰ KT-j • - KT tunnellisé 2,3 ‰ KT-j p= 0,03 3,7 ‰ KT-j • Délai 1ère infection KT 1,6 ‰ KT-j p= 0,05 2,2 ‰ KT-j • - chambre implantable NS • KT tunnellisé 2,6 ‰ KT-j p= 0,04 3,9 ‰ KT-j • Chambre implantable KT tunnellisé • Occlusion et/ou infection 9% p < 0,001 23% • complications nécessitant retrait KT • Dillon J Clin Oncol 2004;22:2718-2723

  25. Occlusion KT : Urokinase versus TPA • KT dysfonctionnement + occlusion radiologique • N= 50 cathéters • Protocole : TPA 2 mg versus Urokinase 10 000 U • incubation 2h, 2ème dose si nécessaire • TPA Urokinase • Fonction restaurée KT 25/28 p= 0,013 13/22 • Disparition occlusion Rx 17/28 p= 0,042 7/22 • Disparition occlusion avec 1 dose 13/28 p= 0,036 4/22 • Haire WD Thromb Haemost 1994;72:543-547

  26. Essai COOL 1 : efficacité TPA versus placebo Occlusion KT (1) • Essai phase III, double aveugle, multicentrique • Types de KT : lumière simple ou multiple • insertion centrale ou périphérique • avec valves, avec chambre, aphérèse • sauf hémodialyse • Dysfonctionnement KT • après période fonction normale  48h • prélèvement sanguin impossible (3ml) • sans contrôle angiographique • Protocole TPA 2mg, puis si nécessaire TPA 2mg, puis placebo • versus Placebo, puis si nécessaire TPA 2mg, puis TPA 2 mg • incubation de chaque dose pendant 2 h • Ponec D J Vasc Interv Radiol 2001;12:951-955

  27. Essai COOL 1 : efficacité TPA versus placebo Occlusion KT (2) • Population : 149 patients • Restauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion • 1ère dose • TPA Placebo • 51/69 74%p < 0,0001 12/70 17% • 1ère dose  2ème dose • TPA, TPA Placebo, TPA • 62/69 90% 54/70 77% • 1ère dose  2ème dose  3ème dose • TPA, TPA, placebo Placebo, TPA, TPA • 90% 90% • Ponec D J Vasc Interv Radiol 2001;12:951-955

  28. Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (1) • Essai ouvert, multicentrique, simple bras • Types de KT : lumière simple ou multiple • insertion centrale ou périphérique • avec valves, avec chambre, aphérèse • sauf hémodialyse • Dysfonctionnement KT • après période fonction normale  48h • prélèvement sanguin impossible (3ml) • sans contrôle angiographique • Protocole TPA 2mg, incubation pendant 2h • puis si nécessaire TPA 2mg • Deitcher SR J Clin Oncol 2002;20:317-324

  29. Essai COOL 2 : tolérance TPA Occlusion KT (2) • Tolérance (n = 995 patients) • Hémorragie intra-crânienne J50/995 0% [0,0 - 0,4%] • Hémorragies majeures J5 3/995 0,3% [0,1 - 0,9%] • Thrombo-embolie Art/Veineuse J5 0/995 0% [0,0 - 0,4%] • Efficacité (n = 995 patients) • Restauration fonction KT : Prélèvement sanguin et perfusion • 1ère dose TPA 747/976 76% • 2ème dose TPA 844/968 87% • Réocclusion à J3026% Prophylaxie ??? • Deitcher SR J Clin Oncol 2002;20:317-324

  30. Préparation du TPA 2mg : Occlusion de KT • Présentation TPA : lyophilisats 50mg et 100 mg • Reconstitution avec H20 : 1mg/ 1 ml • Conditionnement en seringue stérile de 10 ml • contenant 2 ml de TPA • Stockage - 20°C • Stabilité du TPA reconstitué, congelé : au moins 6 mois • Deitcher SR J Clin Oncol 2002;20:317-324

  31. Recommandations COMEDIMS • Prophylaxie primaire thrombose de KT : possible • Warfarine • HBPM si échec warfarine ou interaction (INR ↑) • Prophylaxie secondaire thrombose de KT : nécessaire • après occlusion de KT • Occlusion de KT : thrombolyse locale • urokinase < tPA • disparition programmée urokinase • Rôle des flush HNF ? : flush NaCl 9 ‰

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