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SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione) Umore depresso Anedonia Insonnia

SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione) Umore depresso Anedonia Insonnia Perdita di appetito Pensieri suicidiari Suicidio TIPI DI DEPRESSIONE REATTIVA  75% (fattori obiettivi scatenanti: lutti, malattie, parto, farmaci) ENDOGENA  25% (base genetica)

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SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione) Umore depresso Anedonia Insonnia

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Presentation Transcript

  1. SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione) • Umore depresso • Anedonia • Insonnia • Perdita di appetito • Pensieri suicidiari • Suicidio • TIPI DI DEPRESSIONE • REATTIVA  75% (fattori obiettivi scatenanti: lutti, malattie, parto, farmaci) • ENDOGENA  25% (base genetica) • IPOTESI PATOGENETICHE: • Ipotesi monoaminergica (deficit di trasmissione noradrenergica e/o serotoninergica) • Ipotesi recettoriale (alterazione del numero e/o sensibilità dei recettori aminergici) • Ipotesi neurodegenerativa dell’ippocampo (ipersecrezione cortisolo)

  2. IPOTESI AMINERGICA PRO: 1. I farmaci che riducono la disponibilità di monoamine nel SNC producono depressione (es. reserpina) 2. I farmaci antidepressivi aumentano la disponibilità di monoamine CONTRO: 1. Alcuni farmaci che aumentano la disponibilità di monoamine non sono antidepressivi (amfetamine, cocaina, l-DOPA) 2. Alcuni antidepressivi non modificano la trasmissione aminergica (iprindolo) 3. L’effetto antidepressivo è ritardato rispetto alle azioni sulla trasmissione aminergica.

  3. blocco uptake NA down-regulation recettori noradrenergici α2 β attività noradrenergica 3 6 9 12 15 giorni di trattamento 18 21 5HT2 blocco uptake 5HT down-regulation recettori serotoninergici IPOTESI RECETTORIALE

  4. farmaci antidepressivi STRESS CRONICO glutamato (via NMDA) NA 5HT effetto trofico ipotalamo IPOTROFIA di: ippocampo amigdala striato ventrale corteccia prefrontale corteccia cingolata brain-derived neurotrophic factor (BDNF) CRF ipofisi ACTH surrene cortisolo SINTOMI DEPRESSIVI IPOTESI NEURODEGENERATIVA

  5. TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE • Farmaci antidepressivi di 1° generazione: • antidepressivi triciclici (TCA) • inibitori delle MAO (MAOI) • Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) • Farmaci antidepressivi di 2° generazione: • Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) • Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA) • Inibitori della ricaptazione di noradrenalina (NARI) • Antagonisti 5HT2A /inibitori reuptake di serotonina (SARI) • Inibitori della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI) • Farmaci antidepressivi di 3° generazione: • Agonisti della melatonina (agomelatina) • Terapia elettroconvulsiva (elettroshock) TCA: tricyclicantidepressants; MAOI: monoamineoxidaseinhibitors SSRI: selectiveserotoninreuptakeinhibitors SNRI: serotonin & noradrenaline reuptakeinhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergicspecificantidepressants NARI: noradrenaline reuptakeinhibitors; SARI: serotoninantagonist & reuptakeinhibitors

  6. Neurone noradrenergico Neurone serotoninergico NA 5HT a2 5HT1D/2A MAO MAO (-) (-) 5HT NA 5HT NA a2 5HT1A b a1 5HT1-7

  7. fenotiazine Antidepressivi triciclici (1° generazione)

  8. Antidepressivi eterociclici (1° generazione)

  9. Rapporto struttura/effetto FENOTIAZINE = angolo α piccolo TRICICLICI = angolo α grande

  10. DIFFERENZE E ANALOGIE AZIONE FENOTIAZINE TRICICLICI Sedativa +++ + Antimuscarinica +++ +++ Antiistaminica +++ +++ Antiserotoninergica +++ +++ α1-bloccante +++ + Antidopaminergica +++ - Blocco reuptake NA/5HT + +++

  11. FARMACO tipo di selettività inibizione MAO A MAO B iproniazide, irreversibile + + fenelzina tranilcipromina lentamente + + reversibile clorgilina, reversibile + - moclobemide selegilina reversibile -+ Inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO)

  12. Inibitori del re-uptake di serotonina (SSRI)

  13. Antidepressivi di 2°generazione

  14. TCA: tricyclicantidepressants; MAOI: monoamineoxidaseinhibitors SSRI: selectiveserotoninreuptakeinhibitors SNRI: serotonin & noradrenaline reuptakeinhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergicspecificantidepressants NARI: noradrenaline reuptakeinhibitors; SARI: serotoninantagonist & reuptakeinhibitors

  15. 1° generazione 2° generazione SSRI

  16. ANTIDEPRESSIVI di 3° generazione • AGOMELATINA: • agonista MT1, MT2 (melatonina) • antagonista recettori 5HT2c

  17. ANTIDEPRESSIVI • CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE GENERALI • Biodisponibilità scarsa e variabile per effetto di primo passaggio epatico • Volume di distribuzione elevato, legame con le siero-proteine elevato • Eliminazione epatica (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2) • e formazione di metabolici attivi. • Interazioni con altri farmaci metabolizzati inclusi gli psicofarmaci: • a) fluoxetina e paroxetina inibitori del CYP2D6 (minore effetto del tamoxifene!) • b) fluvoxamina inibitore del CYP1A2 e CYP2C19 (tossicità da clozapina e teofillina!)

  18. 1° gen. SSRI 2° gen.

  19. Antidepressivi: interazioni farmacodinamiche • TRICICLICI: • Potenziamento di farmaci simpaticomimetici diretti e indiretti • Potenziamento effetto sedativo di alcool e psicofarmaci • Antagonismo di farmaci antiipertensivi(guanetidina, α-metildopa , clonidina) • IMAO: • Potenziamento di farmaci simpaticomimetici indiretti(amfetamine e tiramina) • Potenziamento SSRI (sindrome serotoninergica) • Inibizione di molti enzimi epatici

  20. ANTIDEPRESSIVI: efficacia e tollerabilità rispetto alla fluoxetina Lancet 2009; 373: 746-758

  21. JAMA 2010; 303: 47-53 Risposta ai farmaci Gravità della depressione

  22. SCELTA DEL FARMACO ANTIDEPRESSIVO • Efficacia approssimativamente equivalente, ma alcuni pazienti • possono migliorare più con un farmaco che con un altro (scelta empirica). • Circa il 30% dei pazienti non risponde adeguatamente ai farmaci • antidepressivi e il 30-40% risponde al placebo. • I pazienti che non rispondono ai farmaci di prima linea (SSRI e SNRI) • possono rispondere ai TCA o MAOI. • Nei pazienti cardiopatici è sconsigliabile usare i triciclici (cardiotossicità !). • Indicati gli SSRI. • NB: la sospensione del trattamento va fatta gradualmente!

  23. Dialogue Clin Neurosci 2008; 10: 385-400 PROSPETTIVE FUTURE 1° generazione 2° generazione 3° generazione • Agomelatina • (agonista MT1 e MT2 + • antagonista 5HT2C) • antagonisti NK-1 • antagonisti CRF-1 • antagonisti NMDA • 5HT4 e 5HT6 agonisti • - 5HT7 antagonisti

  24. ALTRE INDICAZIONI CLINICHE degli antidepressivi: • Attacchi di panico (TCA, SSRI, benzodiazepine: alprazolam) • Stati ossessivo-compulsivi (SSRI: fluoxetina, fluvoxamina) • Bulimia (fluoxetina) • Enuresi (TCA) • Disturbi dell’attenzione nei bambini (atomoxetina, TCA) • Coadiuvanti nel dolore cronico (TCA) • Disassuefazione dal fumo (bupropione)

  25. FARMACI STABILIZZANTI DELL’UMORE • (trattamento della sindrome bipolare o maniaco depressiva) • carbonato di LITIO • carbamazepina, valproato di Na (antiepilettici) • olanzapina (antipsicotico atipico) • Meccanismi d’azione del Litio: • Deplezione di fosfatidil-inositolo-bifosfato (PIP2)  ridotta formazione di IP3 e DAG. • Inibizione dell’adenilato ciclasi  ridotta formazione di AMPc. • Disaccoppiamento dei recettori dalle proteine G. • Farmacocinetica del litio • Assorbimento orale completo • Distribuzione nell’acqua corporea totale (lento accumulo intracellulare) • Eliminazione renale (t½ ~ 20 ore) • Concentrazioni plasmatiche terapeutiche: 0.6-1.4 mEq/L (monitoraggio!) • Interazioni •  Li+ : diuretici tiazidici, FANS, ACE inibitori •  Li+ : caffeina, teofillina.

  26. EFFETTI INDESIDERATI (LITIO) Tratto G-I: nausea, vomito, diarrea (somministrare ai pasti) S.N.C. : tremori, discinesie, confusione mentale Tiroide: ipotiroidismo Rene: poliuria, polidispia, nefropatia interstiziale, edema (iperaldosteronismo) Vari: effetto teratogeno in gravidanza (m. Ebstein), passaggio nel latte materno, leucocitosi, acne, aumento di peso.

  27. FARMACOLOGIA dei recettori serotoninrgici

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