Bartera un Gitelmana sindromi

1. Bartera un Gitelmanasindromi Andra Pekša MFV

2. Pārmantotas nieru slimības, kuras raksturo normotenzīvahipokaliēmiskāmetabolāalkaloze[1;2] • Primārais defekts atrodams vienā no Na-Cl iesaistītajiem transporteriemascendējošāHenles cilpas daļā (Bartter) vai distālajostubuļos (Gitelman) [3]

3. Bartera (Bartter) sindroms • 1962. g. Frederic Bartter • Apraksta 2 pacientus ar • Hipokaliēmiskoalkalozi • N asinsspiedienu, neskatoties uz paaugstinātu aldosterona līmeni • Augšanas un mentālo atpalicību • Muskuļu vājumu un krampjiem • Polidipsiju un poliūriju

4. Gitelmana(Gitelman) sindroms • 1966. g Hillel J. Gitelmanapraksta 3 pacientus ar: • Muskuļu vājuma epizodēm un tetāniju • Hipokaliēmiju, hipomagnezēmiju, hipokalciūriju, hiperenīniskohiperaldosteronismu • Nenovēro augšanas vai mentālās attīstības traucējumus [14]

5. Epidemioloģija • Bartera sindroms: • Sastopamība reta, atkarīga no reģiona • Kostarikā -1,2/100 000 dzīvi dzimušajiem, Kuveitā - 1,7/100 000 personām • Zviedrijā – 1,2/ 1 000 0000[5] • Gitelmanasindroms: • 1/40 000 • Heterozigotu aptuvenā prevalence ir 1% [3]

6. Gitelmanasindroms • Defekts tiazīda sensitīvajā Na-Clkotransporterī (NCCT) nieres distālajostubuļos • Raksturo: • Hipokaliēmija • Hipomagnezēmija • Normokalciēmiskahipokalciūrija • Muskuloskeletālie simptomi • Manifestējas skolas vai pieaugušo vecumā

7. Patofizioloģija • Samazinās Na-Clreabsorbcija DCT • Paaugstināts Na daudzums savācējkanāliņos hipovolēmija R-A-A • Hipokalciūrijas un hipomagnezēmijas mehānismi vēl līdz galam nav skaidri [15] Shih-HuaLinGitelman’ssyndrome: Fromclinic to gene, ActaNephrologica , 2003

8. Klīniskā aina • Variabla – no asimptomātiskiem līdz viegliem vai smagiem simptomiem kā: • Muskuļu sāpes, krampji un vājums • Parestēzijas, tetānija • Locītavu sāpes • Aizcietējumi, abdominālās sāpes, vemšana • Arteriālā hipotensija • Sirds palpitācijas, aritmijas [13;14]

9. Diagnostika • Anamnēze – sūdzības, simptomi • Bioķīmiskās izmaiņas – hipokaliēmija (2.7 ± 0.4 mmol/L), hipomagnezēmija (0.65 mmol/l), metabolāalkaloze un hipokalciūrija (0,5 mg/kg/24 h) • Paaugstināta plazmas renīna un aldosterona koncentrācija [16]

10. Ārstēšana • Asimptomātiski pacienti – novērošana (1 – 2 x/gadā) • Nepieciešamības gadījumā – Mg preparāti • MgCl2 4-5mg/kg/24h, sadalot 3-4 devās • Akūta tetānija – 20% MgCl2 0,1mmol/kg/deva, var atkārtot ik pēc 6h • Hipokaliēmija – K preparāti (KCl) vai K aizturošie diurētiķi (amilorīds, spironolaktons) • NSPL – locītavu sāpes [16]

11. Bartera (bartter) sindroms

12. Bartera sindroms • Molekulārie defekti var ietekmēt jebkuru no 5 jonu transporteriemHenles cilpas ascendējošā daļā [2] • Elektrolītu disbalanss ir līdzīgs tam, kas rodas pacientiem lietojot cilpas diurētiķus, kas inhibēNa-K-2Clkontransporteri[8]

13. Transporta mehānisms Henles cilpas ascendējošā daļā • I. Amirlak, K. P DawsonBarttersyndrome: andoverview, QJM: AnInternationalJournalofMedicineVolume 93, Issue 4, 2000

14. Klasifikācija

15. Neonatālais Bartera sindroms (I un II tips) http://emedicine.medscape.com/article/238670-overview

16. I un II tipa patofizioloģija • Defekts Na-K-2Cl vai K kanālā, rada Na, K, Cl un Ca malreabsorbciju TAL, izraisot pastiprinātu ūdens reabsorbciju • Tādējādi distālajostubuļos nonāk liels urīna daudzums ar augstu Na, K , Cl un Ca koncentrāciju • Cirkulējošā šķidruma apjoma sarukums aktivēs R-A-A • Distālajostubuļos daļa Na tiks reabsorbēta apmaiņā pret intracelulāro K

17. Traucētā Nareabsorbcija veicinās Prostaglandīna E2 paaugstināšanos • PgE2 pastiprinās primāro hlorīdu transporta defektu TAL un: • Stimulēs R-A-A asi, izraisot hipokaliēmiju • Kavēs ROMK kanāla aktivitāti un samazinās NaCl transportu • Kavēs ūdens reabsorbcijusavācējkanāliņos ,sakarā ar sekundāro efektu uz vazopresīna aktivitāti, izraisot hipostenūriju [1;2]

18. Neonatālais Bartera sindroms • Simptomi var jau parādīties un tikt identificēti inutero – neizskaidrojama polihidramnija 24 – 36 gestācijas nedēļā • Amnija škidrumā – normāli Na, K un PG līmeņi, bet paaugstināts Cl līmenis • Parasti priekšlaicīgas dzemdības • Jaundzimušajiem – hipostenūrija, ātrs svara zudums, letarģija, slikta barošanās • Neārstējot – attīstības traucējumi, iespējama nāve dehidratācijas, elektrolītu disbalansa dēļ

19. Klasiskais Bartera sindroms(III tips) http://emedicine.medscape.com/article/238670-overview

20. Klasiskais Bartera sindroms • Bloķētā vai traucētā Cl kanāla aktivitāte paaugstina intracelulāro Cl daudzumu, līdz ar to samazinot Nareabsorbciju un izraisot hipovolēmiju • Tiek stimulēta R-A-A sistēma, veicinot Nareabsorbciju un K distālo sekrēciju  hipokalēmiskāmetabolāalkaloze • Lūmena pozitīvais potenciāls, ko rada intracelulārais Cl, samazina Ca reabsorbciju un rada hiperkalciūriju. [2;5] • Hronisks sāls zudums, šķidruma samazināšanās paaugstina PGE2 daudzumu[7]

21. Bartera sindroms ar sensoneirālu kurlumu (IV tips) • Mutācija BSND gēna , kas kodē barttin proteīnu • Barttinproteīns ir nozīmīga beta subvienība, kas ir nepieciešama ClC-Ka un ClC-Kb kanālu darbībai un Cl transportam[4;5] Fauci, Braunwald, KasperHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine, 18th edition, 2012

22. Bartera sindroms ar sensoneirālu kurlumu (IVtips) • Barttin un ClC-Ka tiek ekspresēti iekšējā ausī (scalamedia) un kopā ar Na-K-2Cl uztur augstu K koncentrāciju endolimfā, kas nodrošina normālu dzirdi [6;7] • BartterIVb tips rodas, ja ir mutācija, kas ietekmē abus ClCKb un ClCKa[8] http://c431376.r76.cf2.rackcdn.com/7695/fphys-01-00155-HTML/image_m/fphys-01-00155-g001.jpg

23. Bartera sindroms ar hipokalciēmiju • Mutācija Ca jutīgajā (CaSR) receptorā • Receptori bazolaterālajā TAL membrānā, kā arī epitēlijķermenīšos, kur tie kontrolē atbildi uz ekstracelulāru Ca līmeni un parathormona izdali [7;8] Fauci, Braunwald, KasperHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine, 18th edition, 2012

24. CaSR ir ar G proteīnu saistīts receptors, kura neregulēta aktivācija (šajā gadījumā funkcijas guvuma mutācija) inhibēapikālo ROMK  samazinot Na-Clreabsorbciju • Sekundāri tiek zaudēts lūmena pozitīvais transporta potenciāls pastiprinās Ca un Mg ekskrēcija urīnā[6]

25. Y. RameshBhat, G. Vinayaka, K. SreelakshmiAntenatalBartterSyndrome: A Review,InternationalJournalofPediatrics, 2012

26. Klīniskā aina • Manifestējas – I un II tips agri bērnībā, pārējie – līdz 5.g.v vai pat vēlāk • Raksturojas ar: • Poliūriju, polidipsiju • Asinsspiediens – zems vai normas robežās • Metaboliem traucējumiem – hipokaliēmija, hipohlorēmija, metabolāalkaloze, hiperkalciūrija, palielināta PG ekskrēcija urīnā • Hronisku nogurumu, muskuļu vājumu [6;17]

27. I un II tips – polihidramnija, priekšlaicīga dzimšana, nefrokalcinoze, dehidratācija, poliūrija, hipostenūrija, palēlināta attīstība • III tips – palēlināta attīstība, dehidratācija, 20% zems seruma Mg līmenis, vieglākā forma • IV tips – I tipa iezīmes+sensoneirāls kurlums un nav raksturīga nefrokalcinoze • V tips – hipokalciēmija, zemi parathormona līmeņi, hiperkalciūrija[10]

28. Diferenciāldiagnoze • Diurētiķu pārdozēšana • Anoreksija, bulīmija • Gitelmanasindroms • Minerālkortikoīdu pārprodukcija • Familiālāhipomagnēzija ar hiperkalciūriju/nefrokalcinozi • Cistiskā fibroze • Pseidohipoaldosteronisms

29. Diagnostika • Parasti izslēgšanas diagnoze pacientiem ar hipokaliēmiju, metaboloalkalozi un normālu vai pazeminātu asinsspiedienu [6] • Anamnēzēpolihidramnija, priekšlaicīgas dzemdības • Bioķīmiskās izmaiņas • Paaugstināts seruma renīna, aldosterona un prostaglandīna līmenis [10] • Ģenētiskā testēšana, pozitīva ģimenes anamnēze?

30. Phillips DR et al.A serum potassium level above 10 mmol/l in a patient predisposed to hypokalemiaNat ClinPractNeprol, 2006

31. Ārstēšana • Simptomātiska ārstēšana, kas vērsta uz dehidratācijas un elektrolītu disbalansa novēršanu • Diēta – adekvāta sāls un ūdens uzņemšana, kā arī K saturoši produkti • Aktivitāte – nav ierobežojumu, tomēr pārāk smagas fiziskas slodzes gadījumā uzmanīgi, lai neattīstās dehidratācija un K disbalanss[5] • Orāla K un, ja nepieciešams, Mg lietošana [11] • NSPL – PgE2 sekrēcijas novēršanai – indometacīns, selektīvie un specifiskie COX2 inhibitori (Rofecoxib) [12] • K saudzējošie diurētiķi (spironolaktons) • AKEi – varētu limitēt hiperaldosteronisma un hiperangiotenzīna II efektus [13]

32. Izmantotā literatūra • I. Amirlak, K. P DawsonBarttersyndrome: andoverview, QJM: AnInternationalJournalofMedicineVolume 93, Issue 4, 2000 • S. BhandarithepatophysiologicalandmolecularbasisofBarter’sandGitelman’ssyndromes, PostgraduateMedicalJournal, 1999 • http://www.uptodate.com/contents/bartter-and-gitelman-syndromes • Karl P. Schlingmann, M.D., Martin Konrad, M.D Salt Wasting and Deafness Resulting from Mutations in Two Chloride ChannelsN Engl J Med 2004; 350:1314-1319March 25, 2004 • http://emedicine.medscape.com/article/238670-overview#aw2aab6b2b3aa • Fauci, Braunwald, KasperHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine, 18th edition, 2012 • Robert J.Unwin, G. CapassoBartter’sandGitelman’ssyndromes: theirrelationship to theactionsofloopandthiazidediuretics, CurrentOpinioninPharmacology, 2006 • M. Favero, L.A. Calo, F. Schiavon, L.PunziBartter’sandGitelman’sdiseases, BestPractice & ResearchClinicalRheumatology, 2001, 637-648 • Y. RameshBhat, G. Vinayaka, K. SreelakshmiAntenatalBartterSyndrome: A Review,InternationalJournalofpediatrichs, 2012 • Kliegman, Behrman, Jenson, StantonNelson TextbookofPediatrics, 19th edition, 2011 • Fred F. FerriFerri’sclinicalAdvisor2014 • R.Kleta, C. BasogluNewtreatmentoptionsforBartter’ssyndrome, NewenglandJournalOfMedicine, 2000 • http://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/congenital_renal_transport_abnormalities/bartter_syndrome_and_gitelman_syndrome.html?qt=bartter%20syndrome&alt=sh • Gitelman syndrome: pathophysiological and clinical aspects, OJM: AninternetaionalJournalofMedicine, Volume 103,Issue 10, 2010 • M. Gjata, M. Tase, A. GjataGitelman’ssyndrome,Hippokratia. 2007 • N. Knoers, E. LevtchenkoGitelmansyndrome, OrphanetJournalofrarediseases, 2008 • Colussi G., Barttersyndrome, Orphanetencyclopedia, 2005

33. Paldies par uzmanību!