“ O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos agressivamente em recém-nascidos de muito baixo peso?

1. “O que acontece quando o ducto arterioso patente é tratado menos agressivamente em recém-nascidos de muito baixo peso?” JW Kaempf, YX Wu, AJ Kaempf, L Wang and G.Grunkemeier J Perinatol, 2011 (online) Apresentação:Daniel Landi Érica Medeiros Soraya Vasconcelos Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 18 de agosto de 2011

2. Ddos Daniel, Soraya e Érica ESCS!

3. INTRODUÇÃO • O ducto arterioso patente(DAP) é diagnosticado em 38% dos RN nascidos com peso entre 501-1500g. • 87% recebem inibidores da COX • 27% são submetidos a intervenção cirúrgica (LIGATE) • Revisões tem mostrado o quanto o manejo do DAPé desafiador. _Primeiro: Associação com doença pulmonar crônica, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, não tem mostrado serem fatores causais. _Segundo: Não há um grande ensaio controlado randomizado (RCT) com verdadeiro grupo controle (grupo sem terapia específica a não ser a observação para o fechamento espontâneo) _Terceiro: As terapêuticas atuais para o DAP estão associadas a efeitos colaterais inconvenientes, como disfunção renal, intestinal e cardíaca, bem como desenvolvimento neural retardado.

4. INTRODUÇÃO • Devido a escassez de estudos publicados a respeito do prognóstico dos RN não tratados com inibidores da ciclo-oxigenase ou ligadura cirúrgica, os autores adotaram as diretrizes de manejo do DAP em 2008, que enfatizam a observação para fechamento espontâneo, modesta hidratação,e uso limitado de indometacina (INDO)e ligadura apenas às crianças que se apresentaram distúrbios cardiorespiratórios • Os objetivos do artigo é descrever antes e depois da observação, a fim de determinar se o protocolo adotado para o PDA apresentou resultados com melhora, piora resultados adversos incomuns enquanto na UTI Neonatal

5. METODOLOGIA • Foram incluídos para análise todas as criançasnascidas com 501-1500g, internadas na UTI Neonatal, diagnosticados com DAP e que sobreviveu pelo menos 7 dias. • O DAP foi definido como evidência de um shunt da esquerda para a direita, sopro sistólico, precórdio hiperdinâmico, pressão de pulso ampla, aumento da vasculatura pulmonar ou cardiomegalia e / ou aumento da administração de oxigênio ou demonstração ecocardiográfica de um DAP com shunt esquerdo-direita.

6. METODOLOGIA • Era 1: janeiro de 2005 a dezembro de 2007, sendo tratadas com INDO(0,2 mg/kg de 12-24 h por três a seis doses). A Ligadura foi utilizada para DAP persistentes sem resposta para INDO. • Depois de uma revisão abrangente da literatura combinado com análise de próprios resultados dos autores adotou-se uma abordagem mais conservadora para DAP (Era 2):janeiro de 2008 a junho de 2009. • A ligadura cirúrgica foi usada se o DAP fosse sintomáticae não respondesse a INDO. Ibuprofeno não foi usado em qualquer época. • Crianças com um DAP usaram INDO somente se eles não puderam manter a oxigenação e ventilação adequadas em CPAPnasal ounão poderia ser desmamados da ventilação mecânica.. • Nesse ponto, um ecocardiograma foi obtido e apenas as crianças com DAP significativamente grande foram tratados comINDO (tamanho> 2 a 3 mm, shunt esquerdo-direito e alargamento da câmara cardíaca esquerda).

7. METODOLOGIA • Para a comparação das variáveis categóricas :teste exato de Fisher. Para variáveis contínuas testes t ou Mann – Whitney. • Regressão de Poisson* foi utilizada para determinar os preditores de morbidades múltiplas UTIN com tempo de permanência. • A regressão de Poisson foi utilizada paradeterminar os preditores da displasia broncopulmonar. Foi analisado o efeito da Era do nascimento para avaliar o seu efeito quando ajustado pelos preditores. • Análise estatística foi realizada usando o SPSS 17 *Em estatística, regressão de Poisson é uma forma de análise de regressão usada para modelar contagem de dados e tabelas de contingência.

8. Resultados • Na era 1, 139/385 (36%) e na era 2, 72/196 (37%) dos recém-nascidos 501-1500 g foram diagnosticado com um DAP e sobreviveram a primeira semana de vida • Em 131/139 (94%) dos lactentes da era 1 o DAP foi confirmado com um ecocardiograma e 64/72 (89%) na era 2

12. Percentual de crianças em cada época, quenão tinha nenhum, ou um ou mais das principais morbidades de Vermont Oxford Network (DBP-displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular grau 3-4, leucomalácia periventricular, enterocolite necrosante, perfuração intestinal espontânea, sepse tardia e retinopatia da prematuridade grau 3 e 4 , todos o mesmo peso

13. Resultados • As taxas de morbidade na era 2 foram de 0,011 (55/4867) por dia de permanência na UTI e de 0,011 (101 /9093) na era 1, a razão da taxa de 1,0 (P = 0,88 pelo teste de razão de verossimilhançapara a contagem de Poisson) • Regressão de Poisson foi realizada para avaliaro efeito da época de nascimento ajustadas pelo perfil clínico das crianças

14. Menor idade gestacional, menor peso de nascimento, sexo masculinoe velocidade de crescimento mais lento foram encontrados como preditores significativos de morbidades na UTIN, e não a Era de nascimento

15. Resultados • Na era 1, 1, 9 / 139 (6%) das crianças receberam alta para casa com o DAP ainda aberto (06/09 tinham recebido INDO) • Em 6/9, o DAP fechou espontaneamente dentro de 1 ano de idade sem terapia específica • Em 2/9, o DAP foi fechado usando uma técnica de enrolamento • Em 1/9, havia um pequeno do DAP assintomáticos aos 8 meses de idade, quando perdeu para o follow-up

16. Resultados • Na Era 2, as crianças receberam significativamente mais alta para casacom um DAP ainda aberto, 14/72 (19%, P <0,01), (2 / 14 tinham recebido INDO) • Em 10/14, o DAP fechou espontaneamentedentro de 1 ano de idade, sem tratamento específico • Em 1/14, foi fechada usando uma técnica de enrolamento • Em 1/14, foi ligada cirurgicamente • 2/14 crianças eram assintomáticos aos 18 meses de idade

17. Discussão • Após observação das duas eras distintas, sugere-se que a gestão menos agressiva do o DAP com redução do uso de INDO e ligadura, não muda amplamente o espectro de morbidades individuais na UTIN ou mortalidade • Existem estudos controlados e randomizados comparando terapias definitivas de fechamento do o DAP com INDO e ligadura, com um grupo controle (conduta expectante para o fechamento do DAP), o que da suporte para este estudo

18. Discussão • Bose e Laughon argumentam que apesar de três décadas de terapia e pesquisa, a questão de saber se a terapia ativa de fechamento do DAP é benéfico em comparação com uma abordagem conservadora que permite o fechamento espontâneo é largamente sem resposta. Os autores recomendam contra o uso rotineiro de inibidores da ciclo-oxigenase ou ligadura por causa dos efeitos adversos e falta de demonstrativo benefícios a longo prazo. Eles acreditam que os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta adequada com critérios objetivos para a terapia de fechamento do DAP

19. Discussão • Benitz publicou (49 ensaios clínicos controlados com 4.728 crianças) referente a fechamento do DAP. Acredita que o tratamento mais tardio das crianças menores produza maior beneficio. • Hamrick e Hansmann, argumentam a necessidade de critérios clínicos e ecocardiográficos de estadiamento do DAP (biomarcadores, como peptídeo natriurético tipo B) para criar algoritmos de tratamento clínico. Eles concluem que ainda não está claro qual a melhor terapêutica vantajosa para o DAP no recém-nascido de muito baixo peso.

20. A experiência observacional indica: • Em primeiro lugar: • Espera vigilante para o fechamento do DAP cria uma nova experiência (cuidados 4, 8 e 12 sem de vida) (Tabela 1). • Proporciona desafios com a gestão respiratória, a administração de fluidos, a alimentação, bemcomo viés de provedor e conforto.

21. A experiencia observacional indica: • Em segundo lugar: • Tratamento menos agressivo não traz impacto na necessidade de intervenções respiratórias (Tabela 2), e não altera significativamente a morbidades e mortalidade.

22. A experiência observacional indica: • Neonatologistas estão preocupados com os possíveis efeitos deletérios da presença de DAP especialmente em crianças <28 sem. A tendência ascendente na maior incidência na displasia broncopulmonar (na tabela CLD: chronic lung disease) na Era 2, se válido, exigiria 299 crianças em cada tratamento para alcançar significância (A ¼ 0,05 poder, ¼ 0,8). • Uma longa exposição a um shunt esquerda-direito pode afetar tanto a função pulmonar e fluxo de sangue para outros órgãos. Esta é uma questão urgente para esclarecer no futuro.

23. A experiência observacional indica: • Em terceiro lugar: • A análise de regressão de Poisson sugere que a Era 2 não foi um preditor de morbidade distintas múltipla (Tabela 4), e, além disso,o padrão de uma ou mais morbidades por RN não foi diferente entre épocas (Figura 1). • Não é razoável a teorizar que o uso reduzido de INDO e ligadura pode realmente melhorar resultados a curto e longo prazo

24. A experiência observacional indica: • Em quarto lugar: • O grupo menos agressivo (Era 2) , apresentou mais bebês indo para casa com um DAP ainda aberto, porem o acompanhamento é reconfortante. • A maioria dos DAP fecha espontaneamente dentro de 1 ano de idade em ambas as épocas sem causar comprometimento cardiorrespiratório, e sem maior necessidade de pós-UTIN ou Ligadura.

25. Limitações do Estudo... • Único centro, não randomizado • Falta de adesão aos consensos de orientações de gestão do DAP • Observou-se mudanças altamente significativas no processo de cuidados na UTIN

26. Conclusão • A terapia agressiva de fechamento do ductus arteriosus patente (DAP) é em grande parte desconhecido sem claros benefícios para o bebê prematuro. • O estudo sugere que INDO e ligadura podem ser reduzidos, sem aumento significativo da mortalidade ou morbidades individuais. • É necessário um grupo controle verdadeiro, que aguarde o fechamento espontâneo , utilizandoinibidores da ciclo-oxigenase e / ou ligadura somente quando certos critérios de socorro cardiorrespiratória são mencionados.

28. References Vermont Oxford Network. Vermont Oxford Network Annual Report. Section 2, Table 2.5. Vermont Oxford Network: Burlington, VT, 2009. Bose CL, Laughon MM. Patent ductus arteriosus: lack of evidence for common treatments. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 92: F498–F502. | Article | PubMed | Benitz WE. Treatment of persistent patent ductus arteriosus in preterm infants: time to accept the null hypothesis? J Perinatol 2010; 30: 241–252. | Article | PubMed | ISI | Hamrick SEG, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics 2010; 125: 1020–1030. | Article | PubMed | ISI | Vanhaesebrouck S, Zonnenberg I, Vandervoort P, Bruneel E, Van Hoestenberghe MR, Theyskens C. Conservative treatment for patent ductus arteriosus in the preterm. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 92: F244–F247. | Article | PubMed | Pietz J, Achanti B, Lilien L, Stepka EC, Ken Mehta S. Prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants: a 20-year experience. Pediatrics 2007; 119: e164–e170. | Article | PubMed | ISI | Herrman K, Bose C, Laughon M. Spontaneous closure of the patent ductus arteriosus in very low birth weight infants following discharge from the neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94: F48–F50. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |

29. Vermont Oxford Network. Vermont Oxford Network Manual of Operations. Release 14.0. Vermont Oxford Network: Burlington, VT, 2010. Kaempf JW, Campbell B, Sklar RS, Arduza C, Gallegos R, Zabari M et al. Implementing potentially better practices to improve neonatal outcomes after reducing postnatal dexamethasone use in premature infants born between 501 and 1250 grams. Pediatrics 2003; 111: e534–e541. | PubMed | Payne NR, Finkelstein MJ, Liu M, Kaempf JW, Sharek PJ, Olsen S. NICU practices and outcomes associated with 9 years of quality improvement collaboratives. Pediatrics 2010; 125: 437–446. | Article | PubMed | ISI | Black N. Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care. BMJ 1996; 312: 1215–1218. | PubMed | ISI | ChemPort | Kabra NS, Schmidt BS, Roberts RS, Doyle LW, Papile L, Fanaroff A. Neurosensory impairment after surgical closure of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants: results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms. J Pediatrics 2007; 150: 229–234. | Article | ISI | Madan JC, Kendrick D, Hagadorn JI, Frantz ID. Patent ductus arteriosus therapy: impact on neonatal and 18-month outcome. Pediatrics 2009; 123: 674–681. | Article | PubMed | ISI | Jhaveri N, Moon-Grady A, Clyman RI. Early surgical ligation versus a conservative approach for management of patent ductus arteriosus that fails to close after indomethacin treatment. J Pediatrics 2010; 157: 381–387. | Article | ISI | Jones LJ, Craven PD, Attia J, Thakkinstain A, Wright I. Network meta-analysis of indomethacin versus ibuprofen versus placebo for PDA in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011; 96: F45–F52. | Article | PubMed |

30. Consultem também:

31. PCA: aceitar a hipótese nula implica que não seja necessário o fechamento de todas as PCA, principalmente em RN > 1000g, além da falta de benefício do fechamento profilático, à luz das evidências. A medicina tornar-se uma arte quando a exercemos combinando a evidência com a experiência; não podemos deixar nossas práticas serem tiranizadas somente com a evidência, pois muitas vezes a “ausência de evidência não é a evidência da ausência”. Nos RN com PCA hemodinamicamente significativa, principalmente nos RN <1000g nos primeiros dias de vida em suporte ventilatório a opção pelo seu fechamento farmacológico (e não cirúrgico!) pode resultar em diminuição de repercussões adversas Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar subgrupos de neonatos com maior risco para resultados adversos (e nestes, somente nestes atuar!) Comentário: Dr. Paulo R. Margotto

32. OBRIGADO! Dr. Paulo R. Margotto, Ddos Érica, Daniel e Soraya ESCS!