Diagnostyka spektrum autystycznego – spojrzenie lekarza specjalisty genetyki klinicznej

1. Diagnostyka spektrum autystycznego – spojrzenie lekarza specjalisty genetyki klinicznej dr n. med. Krzysztof Szczałuba

2. Plan • Podłoże genetyczne autyzmu • Najnowsze techniki diagnostyczne • Markery kliniczne • Rekomendacje w praktyce klinicznej • Częstsze problemy kliniczne OBJAŚNIENIA ASDs – Autistic Spectrum Disorders (John M. Opitz, 2011) aCGH – Porównawcza Hybrydyzacja Genomowa do Mikromacierzy NI – Niepełnosprawność intelektualna

3. Genetyczne uwarunkowanie ASDs - hipotezy • CD-CV (common disease-common variant): rola częstych wariantów genetycznych (alleli) o indywidualnie małej sile oddziaływania (bliscy krewni = wyższe ryzyko ASDs, łagodne spektrum ASDs u krewnych) • CD-RV (common disease-rarevariant): rola rzadkiej zmienności = mutacji genowych /aberracji chromosomowych de novo (wczesny początek, +NI, duże różnice współczynników zgodności MZ/DZ)

4. Genetyka ASDs – strategia działania

5. ASDs– potencjał diagnostyczny (genetyka)

6. ASDs - diagnostyka • 10-20% - znane podłoże genetyczne (głównie CD-RV) • Mutacja genowa: z. łamliwego chromosomu X, z. Retta, stwardnienie guzowate, PTEN, SHANK3, NLGN, NRXN, neurofibromatoza typu 1, zespół Angelmana • Mikro-/Aberracja chromosomowa (w syndromicznymASDs do 30%!) Genet Med 13(4); 2011

7. Techniki diagnostyczne w ASDs • analiza molekularna mutacja genowa • analiza kariotypu aberracja chromosomowa • cytogenetyka molekularna (m.in. aCGH) mikroaberracja chromosomowa • sekwencjonowanie genomowe CD-CV

8. aCGH prawidłowy Agilent180K

9. aCGH nieprawidłowy del 10q24.32 ≈317kpz

10. Zespoły mikrodelecyjne 1q21 TAR 1q21.1 NI/Małogłowie 3q29 5q35 Sotos 7q11.23 Williams 8p23.1 15q11.2-q13 PWS/AS (BP1/2-3) 15q13.2-q13.3 NI/Padaczka(BP4-5) 16p13.11 Autyzm/NI/Schizofrenia 16p11.2 Autyzm 17p12 HNPP 17p11.2 Smith-Magenis 17q12 Cukrzyca+torbiele nerek/Autyzm 17q21.31 22q11.2 DiGeorge/VCFS ACMG Genetics Review Course, June 2011 Zespoły mikroduplikacyjne 1q21 TAR 1q21.1 NI/Autyzm 3q29 5q35 Niskorosłość+małogłowie 7q11.23 Autyzm 8p23.1 15q11.2-q13 Autyzm (BP1/2-3) 15q13.2-q13.3 Choroby psychiczne(BP4-5) 16p13.11 16p11.2 Autyzm 17p12 CMT1A 17p11.2 Potocki-Lupski 17q12 Padaczka 17q21.31 Zaburzenia zachowania 22q11.2 NI

11. AUTISM CHROMOSOME REARRANGEMENT DATABASE projects.tcag.ca.autism/

12. aCGH – efektywność diagnostyczna Niektóre skierowania na badanie aCGH Baylor TCM, Texas Wrzesień 2009 Opóźnienie p-r / NI n=171116,65% Wielowadzie 1503 14,62% ASDs 643 6,26% Drgawki / Padaczka 454 4,41% ADHD 29 0,28% + dysmorfia

13. ASDs + niepełnosprawność intelektualna meta-analiza 19 badań Journal of Autism and Developmental Disorders 2003; 33(4)

14. ASDs - zależności fenotypowe Genetics of MR, SJL Knight, Oxford 2010

15. Genetics of MR, SJL Knight, Oxford 2010

16. Zmienne fenotypowe istotne diagnostycznie (% - udział w populacji ASDs) • Rozwój fizyczny: dysmorfia 15-20%, wielkogłowie 35%, małogłowie 5-15%, wada OUN 20% • Problemy neurologiczne: drgawki 25%, nieprawidłowe EEG 50%, zaburzenia snu 65% • Przebieg kliniczny: wiek ujawnienia, regres rozwojowy 30% • Wywiad rodzinny: ASDs 25%, ch. alkoholowa 30%, ChAD 30% Genet Med 13(4); 2011

17. Autyzm vs Autyzm+ Autyzm = 187 (80%) Autyzm+ = 46 (20%) Płeć M/F6.5:1 (162:25)3.2:1 (35:11) Średnie IQ/IR (SD) 70.4 (25.4) 53.1 (22.8) Drgawki 17% (31/187) 39% (18/46) Nieprawidłowe EEG 30% (32/107) 46% (12/26) Wada OUN 13% (15/122) 28% (8/29) Diagnoza syndromiczna0% (0/187) 24% (11/46) (sprzed ery aCGH) Ryzyko powtórzeniapodwyższone de novo Am J Med Genet 135A, 2005

18. Dziecko autystyczne w praktyce specjalisty genetyki klinicznej • Autyzm+ (complex) vs. Autyzm (essential) • Autyzm+ 20-30% ASDs, biomarkery (m.in. dysmorfia, małogłowie), gorsze rokowanie, niższa proporcja M/F, niższe ryzyko powtórzenia, nieobciążony wywiad rodzinny Efektywność diagnostyczna w grupie autyzm+ 25%

19. ASDs – diagnostyka genetyczna (rekomendacje Baylor, TCM 2008) • kariotyp – wszyscy chorzy • aCGH – wszyscy chorzy • FRAX – wszyscy chorzy • PTEN – rozważyć gdy obwód głowy >2,5SD • MECP2 – rozważyć u płci żeńskiej kto ma to zrobić?

20. ASDs – diagnostyka genetyczna (rekomendacje ACMG 2008) • kariotyp (5%) • aCGH (10% - 20% - 30%!) [IMiD=12/146] • FRAX (5%) • PTEN (3%, gdy obwód głowy >2,5SD) • MECP2 (5% - tylko płeć żeńska) • inne (10%) American College of Medical Genetics 2008 www.acmg.net

21. Zespół łamliwego chromosomu X (FRAX) • wykluczenie FRAX – najczęstsza(?) przyczyna skierowań pacjentów ASDs na badania genetyczne • 1-3% ASDs (2004-2007) • (2008) n=63: 60% FRAX=kryteriaASDs • CDC 2010: +NI, wywiad rodzinny NI/FRAX • większe prawdopodobieństwo identyfikacji mutacji = wielkogłowie Am J M Retard 2008; 113: 427-438 J DevBehavPediatr 2004; 25: 392-398 www.cdc.gov/ncbddd/autism

22. Praktyka kliniczna (1) • 24/12 chłopiec skierowany z OWI F84.9 • markery: rodowód (-), wady/anomalie (-), dysmorfia (-), opóźnrfiz (-), opóźnp-r (+), drgawki (-), wielko-/małogłowie (-) • Autyzm vs. Autyzm+ • kariotyp/aCGHobserwacja (F84.0?F70?) FRAX? zespół monogenowy? unknown?

23. Praktyka kliniczna (2) • 24/12 chłopiec skierowany z OWI F84.9 • markery: rodowód (-), wady/anomalie (+) (hipo-/dysplazja nerek, obustrprzep pachwin), dysmorfia (+), opóźnrfiz (-), opóźnp-r (+), drgawki (-), wielko-/małogłowie (-) • Autyzm vs. Autyzm+ • kariotyp/aCGH zespół monogenowy? (Pallister-Killian s.?) rekomendacje w opiece, porada genetyczna

24. ASDs – wskazania do konsultacji genetyka klinicznego • + dysmorfia w budowie • + wada(-y) rozwojowa(-e) / anomalie w budowie • + niepełnosprawność intelektualna / oprozwp-r • + wielkogłowie >3SD / małogłowie <3SD • + wywiad rodzinny ASDs lub innych chorób neuropsychicznych u krewnych I stopnia • + nieprawidłowy wynik badania genetycznego • + regres rozwojowy Genet Med 10(4), 2008 Texas Children’sHospguidelines 2011