La gestione della sintomatologia diurna e notturna della BPCO: il razionale di una nuova

1. La gestione della sintomatologia diurna e notturna della BPCO: il razionale di una nuova opzione terapeutica Paolo Solidoro SC Pneumologia, Centro trapianto Polmone Ospedale Molinette

2. “ETEROGENEITA’ della BPCO” PT # 4 72 y FEV1: 34% MRC: 4/4 PaO2: 60 mmHg 6MWD: 154 m BMI: 24 SCORE: 9 PT # 1 58 y FEV1: 28 % MRC: 2/4 PaO2: 70 mmHg 6MWD: 540 mt BMI: 30 SCORE: 3 PT # 3 69 y FEV1: 35% MRC: 3/4 PaO2: 66 mmHg 6MWD: 230 m BMI: 34 SCORE: 7 PT # 2 62 y FEV1: 33% MRC: 2/4 PaO2: 57 mmHg 6MWD: 400 m BMI: 21 SCORE: 6 Cote & Celli

3. BPCO: declino del FEV1 e comparsa della sintomatologia La fase sintomatica spesso non si manifesta fino al decadimento del FEV1 a circa il 50% del predetto E.R. Sutherland et al. N Engl J Med 2004;350:2689-97

5. L’ostruzione bronchiale è risultata essere significativamente correlata con la dispnea, con lo stato di salute, con la distanza percorsa nel test del cammino e con il numero di riacutizzazioni. Tuttavia esiste una sovrapposizione nell’espressione di questi fattori nei pazienti con differenti gradi di ostruzione bronchiale.

9. Il COPD Assessment Test (CAT) un mezzo breve, semplice e validato, compilato dal paziente, che permette al medico di misurare l’impatto della BPCO nella pratica clinica

14. New 0 I II III IV Grade At risk Mild Moderate Severe Very Severe Avoidance of risk factors, particularly cigarette smoking, smoking cessation, influenza vaccination Short acting bronchodilator prn Addregulartreatmentwith one or more long-acting bronchodilators, LABA e LAMA Rehabilitation Add regular treatment with inha-led steroids if repeated exacer-bations LTOT if respiratory failure Surgical options Management of COPD

15. PIU’ COMPROMESSI FREQUENTI RIACUTIZZATORI 4 3 2 1

16. 4 3 PIU’ SINTOMATICI 2 1

20. BODE INDEX 0-2 3-4 5-6 7-10

23. 4 3 2 1

26. 4 3 2 1

31. Prevalence of Depression and Anxiety in COPD • In stable COPD, the prevalence of depression ranges between 10% and 42%, while anxiety ranges between 10% and 19%. • In severe COPD, the risk of depression is higher than stable disease, with the highest rates, up to 62%, found in oxygendependent patients. • In acute exacerbations of COPD, prevalence of depression ranges between 19.4% and 50%, while anxiety ranges between 9.3% and 58% Chest 2008;134;43S-56S

34. Inactivity and Morbidity • Deconditioning • Insulin resistance • Cancer • (Colon/Breast/Lung) • Arterial Hypertension • Bone and joint disease (Osteoporosis Arthritis) • Depression • Cardiovascular morbidity Troosters T. 2011

35. COPD OUTCOMES Cazzola M et al. ERJ 2008

36. Dispnea: l’ importanza di ricercarla 1991 pazienti affetti o a rischio di BPCO nel setting dellamedicinagenerale Roche J, Presse Med 2009

37. Variabilità dei sintomi nella BPCO • 2441 Pazienti con BPCO grave selezionati da GP e pneumologiin 17 paesieuropei • VEMS <50% predetto e VEMS/CVF < 0.7 • Nessuna riacutizzazione nei 3 mesi precedenti Kessler R EurRespir J. 2011;37:264–272.

38. Hai avuto qualcuno di questi sintomi nei 7 giorni precedenti? pocomoderatamente molto estremamente • I sintomi tipici di BPCO sono stati riportati dal 92,5% dei pazienti nei 7 giorni precedenti l’intervista. • La dispnea è stato il sintomo più comune (72,5%). Kessler R, EurRespir J. 2011;37:264–272.

39. Qual è il momento della giornata in cui i sintomi sono risultati più fastidiosi? Mancanza di fiato (n=1769) Respiro sibilante (n=1018) 40 40 30 30 31.0 31.1 26.1 25.1 24.0 Pazienti (%) 20 20 Pazienti (%) 22.5 21.7 19.5 18.3 10 10 10.6 0 0 Al risveglio Nel pomeriggio Nel pomeriggio Più tardi nel mattino Al risveglio A sera Più tardi nel mattino A sera Di notte Di notte Tosse (n=1433) Costrizionetoracica (n=690) 40 48.9 40 30 30 28.8 25.9 25.5 25.4 Pazienti (%) 20 22.3 20 Pazienti (%) 18.7 16.7 17.3 14.9 10 10 0 0 Nel pomeriggio Di notte Al risveglio Più tardi nel mattino A sera Nel pomeriggio Più tardi nel mattino Al risveglio A sera Di notte Kessler R et al. EurRespir J 2011

40. Cosa hai fatto in risposta al peggioramento dei sintomi? Comportamento terapeutico Sintomi peggiorano nel corso della giornata Sintomi peggiorano nel corso di più giorni Giornalmente (barre nere) 1) Vario la dose e/o frequenza della terapia giornaliera 2) Uso di più farmaci di salvataggio 3) Continuo la terapia nella stessa maniera 4) Non so/non so rispondere • Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso della giornata, il 51.3% non modificava il trattamento e solo il 35.7% riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio • Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso di più giorni, solo il 28.3 % riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio Kessler R, EurRespir J. 2011;37:264–272.

41. Variabilità dei sintomi nella BPCO • Survey online condotta in Europa e USA • 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.

42. Orari in cui il sintomi della BPCO sono peggiori del solito • Survey on line condotta in Europa e USA • 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave Pazienti (%) il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi della BPCO, sia complessivamente che nel gruppo di pazienti con malattia grave. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior momento della giornata. Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043

43. BPCO: i sintomi notturni Incremento percentuale Intervalli di confidenza al 95% PRESENZA DI SINTOMI NOTTURNI SECONDO LA GRAVITÀ DELLA BPCO Prevalenza percentuale dei pazienti % del VEMS predetto più recente Uno studio condotto su 2.848 pazienti ha mostrato che i sintomi notturni sono presenti in tutti gli stadi di gravità della malattia (presenti nel 67 % dei pazienti) La percentuale di pazienti che presentano sintomi notturni aumentava con il peggiorare della gravità della BPCO. Agusti A et al EurRespirRev 2011; 20: 121, 183–194

44. Aclidinio Bromuro:un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) Approvato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) Meccanismo d’azione basato sul blocco competitivo dell’acetilcolina a livello del recettore muscarinico (principalmente M3) Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther2009;331:740-751

45. Aclidinio: antagonismoselettivo per il recettore M3 Trasmissione colinergica nelle vie aeree. A livello del ganglio parasimpatico, l’acetilcolina rilasciata dalle fibre nervose pregangliari stimola i recettori M1 sulle fibre nervose postgangliari, Nelle vie aeree, le fibre nervose postgangliari rilasciano quindi altra acetilcolina che stimola i recettori M3 sul muscolo liscio delle vie aeree, inducendo la broncocostrizione. I recettori M2 pre-giunzionali inibiscono il rilascio di acetilcolina dalla fibra nervosa postgangliare con un feedback negativo. L’aclidinio esercita i propri effetti mediante l’antagonismo selettivo del sottotipo recettoriale M3. Gupta v. Expert Rev Respir Med 2012,6 (6),581-588 Gavaldà A. et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751

46. *** *** *** 100 *** *** 75 *** *** *** % di inibizione del tono colinergico 50 *** 25 Aclidinio (2 nM) Ipratropio (3 nM) Tiotropio(6 nM) 0 0,50 0,75 1,00 0,25 0,0 Tempo dopo l’aggiunta dell’antagonista (ore) ACLIDINIO: RAPIDITÀ D’AZIONE Insorgenza d’azione di aclidinio, ipratropio e Tiotropioin trachea isolata di cavia. La contrazione è stata indotta con carbacolo 10 µM; prima dell’aggiunta degli antagonisti è stato consentito il raggiungimento del plateau della contrazione. L’insorgenza è stata definita come il tempo dall’aggiunta dell’antagonista al raggiungimento del 50 (t1/2) o del 100% della contrazione. I dati sono presentati come media ± E.S.; n= da 5 a 7. ***, p < 0,001 rispetto alla prima osservazione. L’insorgenza d’azione dell’aclidinio è stata anche studiata nel saggio di contrazione indotta dal carbacolo, utilizzando concentrazioni di antagonista in grado di produrre un rilasciamento pari a circa il 70-80% (Fig. 4). L’aclidinio ha esibito un’insorgenza d’azione (t1/2 6,8 ±1,5 min, Tmax 35,9 ±8,2 min) più rapida rispetto al Tiotropio(t1/2 13,6 ±2,7 min, Tmax 61,2 ±10,6 min) e simile all’ipratropio (t1/2 5,1 ±1,5 min, Tmax 24,1 ±3,5 min). Gavaldà A, et al, J Pharmacol Exp Ther 2009,331:740-751

47. L’aclidinio ha procurato una broncodilatazione sostenuta per 24 ore al Giorno 1: LAS 23 Studio randomizzato, in doppio cieco, a doppia simulazione, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio18 µg QD o placebo. Fuhr R, et al, Chest 2012;141:745-752

49. L’aclidinioha migliorato il VEMS pre-dose (di valle) del mattino: ACCORD COPD I 124 mL Variazione media dei minimi quadrati dal basale (ES) del VEMS di valle (mL) Δ Aclidinio 400 µg vs placebo Aclidinio Bromuro A di Kerwin EM et al, COPD 2012 9: 90-101

50. L’aclidinio ha migliorato il VEMS pre-dose (di valle) del mattino: ATTAIN Risposta del VEMS pre-dose mL Risposta del VEMS di valle mL 128 mL Settimana di trattamento #p0.001 vs placebo Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo. Jones PW et al, Eur Respir J2012,40:830-6