Farmakogenetika a individualizace farmakoterapie Martínková Jiřina

1. Farmakogenetika a individualizace farmakoterapie Martínková Jiřina IX. KONFERENCEKLINICKÉ FARMAKOLOGIE 26.10.2001 B r a t i s l a v a Karlova Univerzita v Praze Lékařská fakulta v Hradci Králové, Ústav farmakologie

2. F a r m a k o g e n e t i k a (FG) zkoumá geneticky determinovanou variabilitu odpovědi na léčivo: klinické projevy variability * příčinu na molekulární úrovni * klinickou závažnost variability * nejjednodušší metody k predikci významné variability před prvním podáním léčiva *

3. Variabilita odpovědi (polymorfizmus) • je dána • polymorfizmem v dynamice • v systému receptor-efektor • polymorfizmem v kinetice • dosud nejvíce poznán jako projev změny • aktivity enzymů v metabolizmu léčiv • polymorfizmus v metabolizmu léčiv

4. Genetický polymorfismus je definován jako monogenní charakteristický znak, který je v populaci vyjádřen nejméně 2 fenotypy s frekvencí výstupu minimálně 1%

5. Terapeutické dávky léčiv • a • rizika (genetického) polymorfizmu v • metabolizmu léčiv: • kvalitativně změněná reakce • (idiosynkrazie) • kvantitativně změněná reakce (hypo a hyperergního typu) • lékové interakce • falešně pozitivní „fenokopie“

7. Zástupné bioindikátory (současné) p r e d i k u j í odpověď na léčivo, která je podmíněna p o l y m o r f i z m e m v m e t a b o l i z m u • terapeutické monitorování (koncentracísubstrátu v • plazmě, moči) • určení genotypu • určení fenotypu (MP: modelové léčivo/metabolit)

8. klinické projevy variability * příčina na molekulární úrovni * klinická závažnost variability * nejjednodušší metody k predikci významné variability před prvním podáním léčiva * individualizace dávkového režimu

9. polymorfní enzym katalyzuje reakci, která má • rozhodující podíl na kinetice léčiva Klinická závažnost variability (polymorfizmu) v metabolizmu (kriteria): • biodegradace nebo bioaktivace? • úzké terapeutické okno (TI) ? • Cmin tox - Cmin ter < 2násobek Cmin ter • vyloučení negenetických polymorfizmů (vliv • nutrice, prostředí, patologických změn)

11. Biodegradace nebo bioaktivace     

12. Genetický polymorfismus v metabolizmu léčiv. Klinicky závažné příklady. 1. Modelový substrát Typ Ostatní léčiva PM % Enzym betalytika, antidepresiva, opioidy, neuroleptika aj. debrizochin -spartein dextro- metorfan běloši 5-10 Asiaté - 1 CYP2D6 (Meyer 2000)

13. METABOLICKÁ PŘEMĚNA DEXTROMETORFANU dextrometorfan CYP3A CYP2D6 3-metoxymorfinan dextrorfan CYP2D6 CYP3A 3-hydroxymorfinan

14. Význam CYP2D6: individualizace dávkového schématu predikce lékových interakcí prevence lék. závislosti na opiátech dávkovaných perorálně (O-demetylace u PM)

15. individualizace dávkového schématu MP a Cl nortriptylinu

16. Počet mutovaných allel a Cl vybraných neuroleptik

17. predikce lékových interakcí in vivo blokátoři lidského CYP2D6

18. MP debrizochinu jako prediktor lékových interakcí na úrovni CYP2D6 MP Cimetidin Levomepromazin Propoxyphen Chinidin 100 800 mg/day 10 mg/day 150 mg/day 600-800 mg/day Nortriptylin Imipramin [2.7] [4.2] [5.0] [71] 150 mg/day 100 mg/day [2.0] [3.2] 10 1 0.1 Kontrolní MP (vlevo) a po současném podání test. léčiva (vpravo) (Alvan 2001)

19. Inhibice fenacetin O-deetylace (tvorba paracetamolu) v lidských mikrosomech pomocí SSRI (Brosen 1993)

20. oral opiate dependence status (codeine, hydrocodone, oxycodone) (Tyndale 1997)

21. Genetický polymorfismus v metabolizmu léčiv. Prakticky závažné příklady. 2. Typ Modelový substrát Ostatní léčiva % PM Enzym mefenytoin S- diazepam, omeprazol aj. běloši 3-5 Asiaté 15-20 mefenytoin CYP2C19 (Meyer 2000)

22. METABOLICKÁ PŘEMĚNA OMEPRAZOLU omeprazol CYP2C19CYP3A4 hydroxyomeprazol sulfon omeprazol CYP2C19 hydroxy sulfon karboxyomeprazol (podle Böttinger 1997)

23. Význam CYP2C19 individualizace dávkového schématu predikce interakcí

24. Účinek omeprazolu na intragastrické pH. Vliv genotypu OPZ 20 mg Oběd Večeře Snídaně 8.0 homEM (n=5) hetEM (n=4) 7.0 pM (n=6) 6.0 5.0 pH 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00 9:00 hod (Furuta 1999)

25. - S-mephenytoinhydroxylationphenotype -omeprazole

26. METABOLICKÁ PŘEMĚNA OMEPRAZOLU omeprazol CYP2C19CYP3A4 hydroxyomeprazol sulfon omeprazol CYP2C19 hydroxy sulfon karboxyomeprazol (podle Böttinger 1997) ketokonazol

27. Genetický polymorfismus v metabolizmu léčiv. Prakticky závažné příklady. 3. Typ Modelový substrát Ostatní léčiva PM % Enzym tolbutamid (S) - warfarin, fenytoin NSAID aj. tolbutamid běloši < 1 CYP2C9 (Meyer 2000)

28. WARFARIN : léčivo s nejvyšší prevalencí komplikací léčby nežádoucí účinky a lékové interakce doporučení provádět vyšetření genotypu, které by zajistilo, aby PM podléhali pečlivé kontrole farmakoterapie (Aithal 1999)

29. Genetický polymorfismus v metabolizmu léčiv. Prakticky závažné příklady. 4. Typ Modelový substrát Ostatní léčiva PM % Enzym izoniazid, hydralazin, prokainamid dapson acetylační izoniazid, sulfadiazin běloši 40-70 Asiaté 10-20 NAT2 (Meyer 2000)

30. Izoniazidový acetylační MP jako funkce věku. (Pariente-Khayat 1997)

31. Anti TBC a TDM?

32. Genetický polymorfismus v metabolizmu léčiv. Prakticky závažné příklady. 5. Typ Modelový substrát Ostatní léčiva % PM Enzym TPMT 6-merkapto- purin, thioguanin azathioprin běloši 0,3 TPMT (Meyer 2000)

33. Intracelulární bioaktivace 6-MT methylmerkaptopurin methylthioinosin- monofosfát TPMT TPMT nukleotid nukleotidy 6- merkaptopurin merkaptopurinu thioguaninu: HPRT ( thioinosin- ( thioguanosin monofosfát monofosfát) thioxantosin monofosfát XO inhibice DNA thioxantin bioaktivace kyselina thiomo čová nevýznamné metabolity

34. Human RBC TPMT activity Yan 2000

35. Genetický polymorfismus v metabolizmu léčiv. Prakticky závažné příklady. 6. Typ Modelový substrát Ostatní léčiva % PM Enzym dihydro- pyrimidin, dehydrogenáza běloši 0,1 fluorouracil 0 DPD (Meyer 2000)

36. dihydropyrimidin dehydrogenáza uracil β-alanin DPD thymin β-aminoizomáselná kyselina Nízká aktivita nebo absence DPD = toxicita 5-FU (průjmy, neutropenie, neurotoxické projevy se závažným průběhem) stanovení genotypu?

37. Distribuce aktivity DPD stanovované v mononukleárech u 225 náhodně vybraných bělochů (Ridge 1998)

38. Závěr: Individuální odhad dávkového schématu léčiv, jejichž bioaktivace nebo biodegradace podléhá genetickému polymorfizmu, vyžaduje prospektivní kontrolované studie vedené odborníky v klinické farmakologií za úzké spolupráce s genetiky a kliniky.

39. Závěr - pokračování • Pro praxij e t ř e b a: • na základě analýzy COST-BENEFIT • pro jednotlivé typy genetického polymorfizmu v metabolizmu • vypracovat: • doporučení (standardy) pro indikaci a co nejjednodušší vyšetření G a F, event. TDM • doporučit, jak: • individuálně predikovat dávkového schéma • ověřit,jak korelují : • Cpl odhadnuté a skutečně naměřené

40. ČKF + SKF

41. Děkuji za pozornost